Věnováno památce MUDr. Františka Gallii

Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována ani šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

doc. RNDr. Daniel Růžek, Ph.D., a kolektiv

KLÍŠŤOVÁ ENCEFALITIDA

Vedoucí autorského kolektivu:

doc. RNDr. Daniel Růžek, Ph.D.

Autorský kolektiv:

RNDr. Vlasta Danielová, DrSc., RNDr. Milan Daniel, DrSc., MUDr. Václav Chmelík, MUDr. Aleš Chrdle, prof. MUDr. Petr Pazdiora, CSc., prof. MUDr. Roman Prymula, CSc., Ph.D., doc. RNDr. Daniel Růžek, Ph.D., RNDr. Jiří Salát, Ph.D., prof. MUDr. Josef Sýkora, Ph.D., MUDr. Eva Žampachová

Recenzenti:

prof. MUDr. Miroslav Špliňo, DrSc.

RNDr. Ivo Rudolf, Ph.D.

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

© Grada Publishing, a.s., 2015

Cover Design © Grada Publishing, a.s., 2015

Fotografie na obálce Jan Erhart

Vydala Grada Publishing, a.s.

U Průhonu 22, Praha 7

jako svou 5955. publikaci

Odpovědný redaktor Mgr. Marek Chvátal

Sazba a zlom Helena Mešková

Počet stran 200

1. vydání, Praha 2015

Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod, a.s.

Publikace vznikla díky podpoře Jihočeské univerzity v Českých Budějovicích.

Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-247-9904-9 (ePub)

ISBN 978-80-247-9903-2 (pdf)

ISBN 978-80-247-5305-8 (print)

KATALOGIZACE V KNIZE – NÁRODNÍ KNIHOVNA ČR

Růžek, Daniel

Klíšťová encefalitida / Daniel Růžek. -- 1. vydání. -- Praha :

Grada Publishing, a.s., 2015. -- 200 stran

ISBN 978-80-247-5305-8

616.831-002:616.995.42 * 616-036.22 * 578.82/.84 * 616.8-022.6/.7

- klíšťová encefalitida

- epidemiologie

- arboviry

- neuroinfekce

- kolektivní monografie

616 - Patologie. Klinická medicína [14]

Seznam autorů

Vedoucí autorského kolektivu:

doc. RNDr. Daniel Růžek, Ph.D.

Parazitologický ústav Biologického centra AV ČR v Českých Budějovicích a Výzkumný ústav veterinárního lékařství v Brně

Autorský kolektiv:

RNDr. Vlasta Danielová, DrSc.

Státní zdravotní ústav v Praze

RNDr. Milan Daniel, DrSc.

Státní zdravotní ústav v Praze

MUDr. Václav Chmelík

Infekční oddělení Nemocnice České Budějovice, a.s.

MUDr. Aleš Chrdle

Infekční oddělení Nemocnice České Budějovice, a.s.

prof. MUDr. Petr Pazdiora, CSc.

Ústav epidemiologie Lékařské fakulty v Plzni, Univerzita Karlova v Praze a Fakultní nemocnice Plzeň

prof. MUDr. Roman Prymula, CSc., Ph.D.

Fakultní nemocnice Hradec Králové

doc. RNDr. Daniel Růžek, Ph.D.

Parazitologický ústav Biologického centra AV ČR v Českých Budějovicích a Výzkumný ústav veterinárního lékařství v Brně

RNDr. Jiří Salát, Ph.D.

Výzkumný ústav veterinárního lékařství v Brně

prof. MUDr. Josef Sýkora, Ph.D.

Dětská klinika Lékařské fakulty v Plzni, Univerzita Karlova v Praze a Fakultní nemocnice Plzeň

MUDr. Eva Žampachová

Laboratoř virologie Nemocnice České Budějovice, a.s.

Seznam zkratek

ALT - alaninaminotransferáza

ATP -adenosintrifosfát

BMI -body mass index

CNS -centrální nervová soustava

CRP -C-reaktivní protein

CSF -mozkomíšní mok

CT -počítačová tomografie

ČR -Česká republika

EEG -elektroencefalogram

ELISA -Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay

EMG -elektromyografie

EPIDAT -systém hlášení infekčních nemocí

EU -Evropská unie

HSV1, 2 -herpes simplex virus, typ 1, 2

Ig -imunoglobulin

IgG -imunoglobulin G

IgM -imunoglobulin M

IFN -interferon

IL -interleukin

IM -intramuskulární

IP-10 -IFN-γ indukovaný protein 10

IR -Ixodes ricinus (klíště obecné)

IVIG -intravenózní imunoglobuliny

JAK-STAT -JAnus Kinase-Signal Transducer and Activator of Transcription

JIP -jednotka intenzivní péče

KE -klíšťová encefalitida

KEB -koeficient energetické bilance

Leuko -leukocyty

mono -mononukleáry

N -nymfa

PCR -polymerázová řetězová reakce

poly -polymorfonukleáry

PON -přírodní ohnisko nákazy

RNA -ribonukleová kyselina

RT-PCR -reverzně-transkriptázová polymerázová řetězová reakce

SPECT -jednofotonová emisní výpočetní tomografie

SSSR -Svaz sovětských socialistických republik

TNF-α -tumor nekrotizující faktor α

Trombo -trombocyty

VIEU -vídeňské jednotky

VKE -virus klíšťové encefalitidy

VZV -virus varicella-zoster

WHO -Světová zdravotnická organizace

Předmluva

Klíšťová encefalitida – velký příběh

Moderní člověk si libuje v silných příbězích, které snad jako jediné uspokojují široký mediální zájem. Platí to všude, kam se jen podíváme, vědu nevyjímaje. Mezi takové silné příběhy z oblasti virových onemocnění člověka patří nepochybně příběh klíšťové encefalitidy, jednoho z nejzávažnějších infekčních onemocnění člověka. Je rozšířena v širokém zeměpisném pásu od Dálného východu přes Skandinávii a střední Evropu až po západní Evropu. Původcem onemocnění je virus klíšťové encefalitidy, respektive jeho jednotlivé typy – západní, východní a sibiřský. Aby virus mohl cirkulovat v přírodním prostředí, potřebuje vnímavá hostitelská zvířata jako rezervoáry viru a klíšťata a jejich jednotlivá vývojová stadia coby přenašeče viru. To už samo o sobě představuje složitý systém vývojového cyklu s infekčním potenciálem pro člověka jako nepřirozeného článku a s celou řadou limitujících faktorů biogenní i abiogenní podstaty.

Kniha autorského týmu D. Růžka je chvályhodným počinem, neboť vyplňuje citelnou mezeru v naší současné odborné literatuře. Počin je to o to významnější, že klíšťová encefalitida představuje stále nesmírně závažné zdravotní riziko pro lidi pohybující se v oblastech (ohniscích) s vysokým výskytem klíšťat. Počty pacientů s klíšťovou encefalitidou začaly v naší zemi narůstat varovným způsobem již od počátku sedmdesátých let a v posledních letech se drží na vysokých hodnotách, a to navzdory dostupnému očkování. Kniha přináší čtivým způsobem moderní pohled našich předních odborníků na samotný virus klíšťové encefalitidy, jeho strukturní a funkční vlastnosti, evoluci a koevoluční vztahy, na mechanismy patogeneze infekčního procesu u modelových hostitelů a člověka, na ekologické předpoklady efektivní cirkulace viru v přírodním prostředí s ohledem k populační biologii klíšťat a hostitelů i ke klimatickým podmínkám v novodobé historii, na epidemiologii i prevenci očkováním a na moderní poznatky z laboratorní diagnostiky, kliniky a terapie tohoto závažného onemocnění.

Historie vědeckého poznávání klíšťové encefalitidy je silný příběh – ne náhodou věnovali autoři svoji knihu MUDr. Františku Galliovi, jenž se v závěru čtyřicátých let minulého století významně zasloužil o odhalení virového původce klíšťové encefalitidy v tehdejším Československu. Také další příběhy z postupného odhalování tajemství tohoto život ohrožujícího infekčního onemocnění jsou velmi často hotovými detektivkami; k nejnapínavějším patří zcela jistě epidemie klíšťové encefalitidy ve slovenské Rožňavě z počátku padesátých let minulého století, jejíž úspěšné rozluštění výrazně posunulo poznání epidemiologie onemocnění.

Když se mě někdo zeptá, co mě na vědě baví nejvíce, odpovídám: lidé, kteří ji dělají. Klíšťová encefalitida má v tomto ohledu zcela výjimečné postavení v historii československé virologie. Ta se odehrávala ve výzkumných a diagnostických laboratořích institucí hygienické a epidemiologické služby, významnou úlohu sehrála pracoviště Státního zdravotního ústavu, ale též první poválečné pracoviště virologického výzkumu v mikrobiologickém ústavu prof. Františka Patočky na pražské lékařské fakultě. To byla líheň nové, poválečné generace vynikajících lékařů mikrobiologů, virologů a imunologů. Jedním z nich byl Dimitrij Slonim, další legendární československý virolog, jemuž virus klíšťové encefalitidy výrazně zasáhl do života. V první polovině padesátých let minulého století se v ústavu prof. Patočky věnoval naplno výzkumu viru klíšťové encefalitidy. Zkoumal možnosti kuřecích embryí k množení viru a hledal cesty k oslabení jeho neurovirulence s cílem vyvinout nejprve inaktivovanou a poté případně živou oslabenou očkovací látku proti klíšťové encefalitidě. Doktor Slonim pokročil s projektem vývoje inaktivované vakcíny značně daleko a stačil se ještě zasloužit o diagnostické antigeny pro sérologické techniky ve Výzkumném ústavu imunologickém, později Ústavu sér a očkovacích látek v Praze. Výzkum a vývoj vakcíny proti klíšťové encefalitidě Dimitrij Slonim nakonec nedokončil, protože byl pověřen státním úkolem přípravy vakcíny proti poliomyelitidě. V roce 1953 vznikl v Bratislavě Virologický ústav Československé akademie věd, jehož zakladatelem byl Dionýz Blaškovič, taktéž z pražské mikrobiologické školy prof. Patočky. Prioritou nového ústavu se stala pro několik příštích generací virologů klíšťová encefalitida a její virový původce s cílem porozumět mechanismům patogeneze této virové infekce, ekologii a epidemiologii klíšťové encefalitidy a vyvinout živou oslabenou vakcínu spolehlivě chránící před onemocněním. Ani tentokrát se však náročnou výzvu nepodařilo dovést do úspěšného konce. Naopak, v posledních letech se potvrdilo, že stabilita méně virulentních kmenů viru klíšťové encefalitidy je nedostatečná a v populaci virionů méně virulentních kmenů jsou vždy přítomné též viriony s vlastnostmi silně neurovirulentního viru. Odborníci na klíšťovou encefalitidu se dnes přiklánějí k názoru, že živou oslabenou očkovací látku proti klíšťové encefalitidě, která by splňovala nejpřísnější požadavky na bezpečné použití, nelze připravit.

Novým přístupem ve výzkumu a vývoji vakcín proti klíšťaty přenášeným původcům infekčních nákaz jsou protiklíštěcí vakcíny, které by chránily člověka před přisátím klíštěte a současně proti klíšťové encefalitidě. Jeden nadějný případ takové kandidátní vakcíny už je na světě: zasloužil se o něj asi před deseti lety společný výzkumný tým dr. Milana Labudy z Ústavu zoologie a Virologického ústavu Slovenskej akadémie vied v Bratislavě a prof. Patricie Nuttallové z virologického pracoviště v Oxfordu. Společně zjistili, že jeden z cementových proteinů uvolňovaných ze slinných žláz klíštěte je slibnou kandidátní vakcínou spolehlivě chránící laboratorní myši proti experimentální infekci virem klíšťové encefalitidy. Protiklíštěcí vakcíny se jeví v současné éře transkriptomiky, proteomiky a moderních laboratorních technologií značně perspektivní strategií pro hledání kandidátních vakcín též proti klíšťové encefalitidě.

Další dvě oblasti výzkumu klíšťové encefalitidy jsou nesmírně perspektivní pro lepší poznání jejího původce a komplexní přístup k ochraně před riziky onemocnění. Tou první je poznání mechanismu interakce viru klíšťové encefalitidy s vnímavými buňkami hostitelského organismu. Dosud byla dostatečně přesně popsána na molekulové úrovni struktura a funkce obalového glykoproteinu E viru klíšťové encefalitidy, nicméně poznání specifického receptoru na povrhu vnímavých buněk stále odolává snahám o jeho odhalení a vede dokonce k hypotéze, že v případě viru klíšťové encefalitidy či dalších flavivirů je mechanismus vstupu virionů do buňky méně specifický, než aby byl receptorově podmíněn. Druhou prioritní oblast spatřuji v ekologii a epidemiologii klíšťové encefalitidy včetně molekulární úrovně poznání: jde o již zmíněnou variabilitu/heterogenitu biologických vlastností (neurovirulence) v populaci virionů příslušných kmenů/izolátů viru klíšťové encefalitidy a její hlubší poznání a modelování na jedné straně a nové ekologické podmínky pro cirkulaci virového původce onemocnění na straně druhé (vývojový cyklus, populační biologie klíšťat jako přenašečů a hostitelských živočichů, koevoluční vztahy původce s přenašečem/vektorem a hostiteli/rezervoáry; koevoluční vztahy s přenašečem/vektorem a hostiteli/rezervoáry). Vysoká denzita klíšťat – všech jejich vývojových stadií – a značná prevalence viru klíšťové encefalitidy jako původce onemocnění může být v přímé souvislosti s přemnoženými populacemi hostitelských a rezervoárových živočichů v současné kulturní krajině naší země. Původně intenzivně obhospodařovaná půda je v mnohem větším rozsahu ponechávána ladem, neobdělávána vůbec nebo jenom částečně. Jde o značný problém, který vede ke zvýšenému riziku onemocnění lidí využívajících přírodní prostředí rizikových lokalit k práci i odpočinku.

Knize autorského kolektivu doc. D. Růžka přeji mnoho čtenářů z řad odborníků zabývajících se klíšťovou encefalitidou nebo souvisejícími tématy, aby se k ní při každé příležitosti vraceli jako k oblíbenému zdroji informací. Čtenářům přeji, aby byla pohotovým zdrojem poznatků o tomto závažném infekčním onemocnění a inspirací pro hledání odpovědí na otázky, které s sebou infekční onemocnění přinášejí.

prof. RNDr. Libor Grubhoffer, CSc.

Jihočeská univerzita v Českých Budějovicích

a Parazitologický ústav Biologického centra AV ČR

Poděkování

Rád bych poděkoval co nejsrdečněji všem spoluautorům, díky jejichž neobyčejnému úsilí se podařilo tuto publikaci připravit. Kniha vychází z jejich dlouholetých zkušeností na poli výzkumu i léčby klíšťové encefalitidy a není tedy jen pouhou syntézou literárních pramenů. Za to vše jim patří můj velký dík. Bylo mi skutečně velkou ctí a potěšením spolupracovat na přípravě rukopisu s tak vynikajícími osobnostmi.

Za mimořádnou podporu po dlouhá léta vděčím dvěma významným vědeckým autoritám, svým učitelům a vzácným přátelům prof. RNDr. Janu Kopeckému, CSc., a prof. RNDr. Liboru Grubhofferovi, CSc., z Parazitologického ústavu Biologického centra AV ČR a Přírodovědecké fakulty Jihočeské univerzity v Českých Budějovicích.

Nemalé díky patří RNDr. Patriku Kilianovi, RNDr. Jiřímu Salátovi, Ph.D., Janu Erhartovi, Mgr. Martinu Palusovi a dalším mým blízkým spolupracovníkům, studentům a přátelům, kteří mi ochotně pomáhali s přípravou rukopisu, rukopis podrobili kritickým připomínkám a poskytli či nově vyhotovili několik krásných ilustrací a fotografií.

Za cenné podněty a připomínky jsem rovněž velmi zavázán odborným recenzentům prof. MUDr. Miroslavu Špliňovi, DrSc., a RNDr. Ivu Rudolfovi, Ph.D.

Poděkování za vstřícnou spolupráci na přípravě knihy náleží též kolektivu zdravotnické redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s., pod vedením MUDr. Miroslava Lomíčka.

Zvláštní poděkování bych rád vyjádřil Jihočeské univerzitě v Českých Budějovicích, která vydání knihy podpořila finanční dotací.

Daniel Růžek

1Virus klíšťové encefalitidy – obecná charakteristika

Daniel Růžek

1.1Objev viru klíšťové encefalitidy

Onemocnění klíšťovou encefalitidou (KE) bylo poprvé popsáno roku 1931, kdy rakouský lékař H. Schneider pozoroval pravidelný sezonní výskyt nemoci, kterou pojmenoval „Epidemische akute Meningitis serosa“ (Schneider, 1931). Virus jako původce tohoto onemocnění byl odhalen v roce 1937 ruskými vědci, kteří jej detekovali v lidských vzorcích, v myších a klíšťatech Ixodes persulcatus (Zilber, 1939). Lidový komisariát zdravotnictví SSSR v té době vypravil sérii expedic na ruský Dálný východ za účelem zkoumání nového onemocnění tehdy označovaného jako ruská jaro-letní encefalitida (obr. 1.1). Mezi členy expedice byli virologové L. A. Zilber, J. N. Levkovičová, A. K. Šubladze a M. P. Čumakov (do svého onemocnění KE), dále patolog A. G. Kestner, epidemioložka V. L. Olševskaja a entomologové A. V. Gucevič, A. C. Manadský, N. V. Ryžkov a A. N. Skrynnik. Výzkumných prací na Dálném východě se dále účastnila expedice Vojenského ústavu experimentální medicíny SSSR pod vedením E. N. Pavlovského. V evropské části Ruska byl virus KE poprvé izolován v letech 1942–1943 v souvislosti s epidemií mezi vojáky Volchovského frontu, formace Rudé armády za druhé světové války. Poprvé byl také odhalen přenos viru KE prostřednictvím klíštěte obecného (Ixodes ricinus). V roce 1946 izoloval L. A. Zilber virus KE z klíšťat I. ricinus v Bělorusku.

Obr. 1.1 Členové expedice ruských vědců na Dálný východ v roce 1937 při práci; v popředí Jelizaveta N. Levkovičová, v pozadí Michail P. Čumakov (foto archiv autora)

Na území naší republiky byly případy klíšťových neuroinfekcí poprvé zjištěny v roce 1948. V období od května do září byly zaznamenány do té doby neznámé virové neuroinfekce v Čechách na Berounsku, Strakonicku a Novobydžovsku a dále na Moravě na Vyškovsku. Kromě toho byly ojedinělé případy registrovány v blízkosti Prahy (Vrané nad Vltavou, Jevany, Štěchovice, Mokropsy, na Vyžlovce v Černokosteleckých lesích a na Blatensku). Na Vyškovsku v té době bylo asi nejsilnější ohnisko nákazy (v roce 1948 bylo ošetřeno 56 pacientů, v roce 1949 jich bylo 22, v roce 1950 7 a v roce 1951 35) a u nemocných z této spádové oblasti byl též zaznamenán závažnější průběh, než tomu bylo na Strakonicku či Novobydžovsku (Hloucal, 1949; Hloucal a Rampas, 1953a). Lékaři v terénu zaznamenávali případy klíšťových meningoencefalitid i v jiných oblastech republiky, které ale většinou nebyly potvrzeny kvůli nedostupnosti virologického vyšetření (Hloucal a Rampas, 1953b).

Téhož roku se podařilo dr. Františku Galliovi (obr. 1.2) izolovat virus z krve či mozkomíšního moku pacientů trpících meningoencefalitidou na Berounsku a též z materiálu odebraného od pacientů s aseptickou meningitidou z dalších nemocnic. Šlo o vůbec první izolaci viru KE ve střední Evropě (Gallia a kol., 1949). Necelý měsíc po první izolaci se Gallia sám při práci s virem nakazil a prodělal závažnou neuroinfekci. Po nedostatečném zotavení z KE se nakazil jinou laboratorní infekcí, které následně podlehl.

Paralelně ve stejném roce izoloval virus primář Krejčí za asistence dr. Gallii z krve dvou nemocných a z mozkomíšního moku jedné pacientky s meningoencefalitidou na Vyškovsku (Krejčí, 1949, 1950a).

Primář Krejčí a stejně tak primář Erhart z Berounska poukazovali na fakt, že zhruba 75 % pacientů udávalo nedávné přisátí klíštěte. Domněnka, že nákazu přenášejí klíšťata, byla následně potvrzena dr. Josefem Rampasem a dr. Galliou izolací viru přímo z různých vývojových stadií klíštěte I. ricinus nasbíraných v berounských lesích (Rampas a Gallia, 1949) a posléze i prim. Krejčím z klíšťat na Vyškovsku (Krejčí, 1950b). Tím bylo prokázáno, že přenašeči (vektory) nově objeveného viru jsou klíšťata, a virus byl pojmenován „virus československé klíšťové encefalitidy“.

Krátce poté byl virus KE izolován v dalších evropských zemích – Maďarsku (Fornosi a Molnár, 1952), Polsku (Przesmycki a kol., 1954), Bulharsku (Vaptsarov a kol., 1954), tehdejší Jugoslávii (Bedjanič a kol., 1955), Rakousku (Pattyn a Wyler, 1955), Rumunsku (Draganescu, 1959), východním Německu (Sinnecker, 1960), Finsku (Oker-Blom, 1956) a Švédsku (Kaäriainen a kol., 1961), dále také v Číně a Japonsku (Ando a kol., 1952).

Obr. 1.2 Vlevo MUDr. František Gallia, objevitel viru klíšťové encefalitidy ve střední Evropě (foto archiv autora). Vpravo pamětní deska umístěná v předsálí Velké posluchárny Státního zdravotního ústavu v Praze s textem „MUDr. František Gallia / 1912–1950 / LAUREÁT CENY KLEMENTA GOTTWALDA – IN MEMORIAM / PRŮKOPNÍK ČS. VIROLOGIE, OBJEVITEL VIRU STŘEDOEVROPSKÉ KLÍŠŤOVÉ ENCEFALITIDY, KTERÝ OBĚTOVAL SVŮJ KRÁTKÝ ŽIVOT VĚDECKÉ PRÁCI“ (foto Milan Daniel).

Konec ukázky

Table of Contents

Seznam autorů

Vedoucí autorského kolektivu:

Autorský kolektiv:

Seznam zkratek

Předmluva

Klíšťová encefalitida – velký příběh

Poděkování

1 Virus klíšťové encefalitidy – obecná charakteristika

1.1 Objev viru klíšťové encefalitidy

1.2 Taxonomie

1.3 Nejbližší příbuzní viru klíšťové encefalitidy

1.4 Stavba virové částice

1.5 Proteiny viru klíšťové encefalitidy

1.6 Infekce hostitelské buňky

1.7 Efekt virové infekce na hostitelskou buňku

1.8 Závěr

Literatura

2 Patogeneze klíšťové encefalitidy

3 Ekologie viru klíšťové encefalitidy

4 Epidemiologie klíšťové encefalitidy

4.4 Faktory ovlivňující riziko klíšťové encefalitidy

4.4.2 Vliv socioekonomických faktorů

5 Diagnostika klíšťové encefalitidy

5.2 Laboratorní diagnostika

5.2.3 Virologická diagnostika

6 Klinický obraz klíšťové encefalitidy

7 Klíšťová encefalitida z pohledu pediatra

8 Terapie klíšťové encefalitidy

8.2 Léčba na specializovaném pracovišti

8.2.14 Další možnosti terapie

8.3 Po propuštění z nemocnice

9 Možnosti prevence a očkování proti klíšťové encefalitidě

10 Klíšťová encefalitida ve veterinární medicíně