Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Prof. MUDr. Aleš Žák, DrSc., a kolektiv

ATEROSKLERÓZA

Nové pohledy

Kolektiv autorů:

MUDr. Jaroslav Macášek – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Prof. MUDr. Adolf Slabý, DrSc. – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Mgr. Barbora Staňková – Laboratoř pro výzkum aterosklerózy*

RNDr. Eva Tvrzická, CSc. – Laboratoř pro výzkum aterosklerózy*

MUDr. Tomáš Vařeka – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

RNDr. Marek Vecka, Ph.D. – Laboratoř pro výzkum aterosklerózy*

Prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D. – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Doc. MUDr. Miroslav Zeman, CSc. – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Prof. MUDr. Aleš Žák, DrSc. – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha a Laboratoř pro výzkum aterosklerózy*

* společné pracoviště IV. interní kliniky a Ústavu klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha

Recenzenti:

Doc. MUDr. Marie Kunešová, CSc., prof. MUDr. Daniel Pella, Ph.D., prof. MUDr. Stanislav Štípek, DrSc.

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

TIRÁŽ TIŠTĚNÉ PUBLIKACE:

© Grada Publishing, a.s., 2011

Cover Photo © fotobanka allphoto, 2011Vydala Grada Publishing, a.s.

Vydala Grada Publishing, a.s.

u Průhonu 22, Praha 7

jako svou 4629. publikaci

Odpovědný redaktor Mgr. Luděk Neužil

Hlavní ilustrátor RNDr. Marek Vecka, Ph.D.

Sazba a zlom Václav Juda

Obrázky, grafy a schémata podle předloh dodaných autory upravil Václav Juda.

Počet stran 192 + 8 stran barevné přílohy

1. vydání, Praha 2011

Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod, a.s.

Publikace byla podpořena výzkumným záměrem MSM 0021620820.

Autoři a nakladatelství děkují společnostem Servier s.r.o., SVUS Pharma a.s., Merck Sharp &

Dohme s.r.o. a Sandoz s.r.o. za podporu, která umožnila vydání publikace.

Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky.

ISBN 978–80-247–3052-3 (tištěná verze)

ELEKTRONICKÉ PUBLIKACE:

ISBN 978-80-247-7562-3 (elektronická verze ve formátu PDF)

ISBN 978-80-247-7563-0 (elektronická verze ve formátu EPUB)

SEZNAM ZKRATEK

AA kyselina arachidonová (arachidonic acid)

ABC transportní protein vázající ATP (ATP binding cassette transporter protein)

ABCA1 ATP-binding cassette transporter A1

ABCB4 ATP-dependentní hepatikokanalikulární kazetový transportér fosfolipidů, synonymum MDR-3

ABCB11 ATP-dependentní hepatikokanalikulární transportér žlučových kyselin (viz BSEP)

ABCG5/G ATP-dependentní kazetový hepatikokanalikulární transportér cholesterolu

AC afinitní chromatografie (afinity chromatography)

ACAT acylcholesterol-O-acyltransferáza

ACE angiotenzin konvertující enzym

ACEI inhibitor ACE

ACP přenašeč acylových skupin (acyl carrier protein)

ACTH adrenokortikotropní hormon

ADMA asymetrický dimetylarginin

ADP adenozindifosfát

AGE produkty pokročilé glykace (advanced glycosylation end-products)

AI aterogenní index

AIH autoimunitní hyperlipidémie

AKS akutní koronární syndrom

ALA kyselina α-linolenová (α-linolenic acid)

ALP aterogenní lipoproteinový genotyp, synonymum: aterogenní dyslipidémie

AMP adenozinmonofosfát

AN mentální anorexie (anorexia nervosa)

ANP atriální natriuretický peptid

AP-1 transkripční faktor AP-1 (aktivátorový protein 1)

apo apolipoprotein

apoB/E rec LDL-receptor

ARDS syndrom dechové tísně dospělých (adult respiratory distress syndrome)

ASA kyselina acetylsalicylová

ASBT apikální transportér pro žlučové kyseliny (apical sodium bile acid transporter)

ASOB-2 protein 2 vázající adipokrinní pachové sekrece (apocrine secretion odour- -binding protein 2); též apolipoprotein D

ATGL adipocytární triacylglycerolová lipáza

ATP adenozintrifosfát

B_1 thiamin (vitamin B_1)

B_2 riboflavin (vitamin B_2)

BA žlučové kyseliny (bile acids)

BH_4 tetrahydrobiopterin

BHMT betain-homocysteinmetyltransferáza

β-VLDL lipoprotein VLDL s pohyblivostí β-lipoproteinu (na agaróze, která je vlastní LDL)

β_2GPI β_2-glykoprotein I

BMI body mass index

BSEP hepatosinusoidální transportér žlučových kyselin (bile salt export pump, synonymum ABCB11)

BW tělesná hmotnost (body weight)

C cholesterol

CA kyselina cholová (cholic acid)

cAMP cyklický adenozinmonofosfát

CAT kataláza

CB1 kannabinoidní receptor, izoforma 1

CBS cystationin-β-syntáza

CCK cholecystokinin

CD diferenciační antigen (cluster of determination)

CDCA kyselina chenodesoxycholová (chenodesoxycholic acid)

CE cholesterolester

CETP transferový protein pro estery cholesterolu (cholesterol ester transfer protein)

cAMP cyklický adenozinmonofosfát

CLA konjugovaná kyselina linolová (conjugated linoleic acid)

CM chylomikrony

CMP cévní mozková příhoda

CMR remnantní CM

c-MUFA cis- mononenasycené mastné kyseliny

CN uhlíkové číslo (carbon number)

CoA koenzym A

COM cévní onemocnění mozku

COX cyklooxygenáza

CPF/LRH-1 Cyp7A1 promoter factor/liver related homolog 1

CRP C-reaktivní protein

Csp cyklosporin

Cyp7A1 7α-hydroxyláza cholesterolu (gen CYP7A1)

Cyp27A1 27α-hydroxyláza cholesterolu (gen CYP27A1 )

Cys cystein

DAG diacylglycerol

DART klinická studie „Diet And Reinfarction Trial“

DCA kyselina desoxycholová (desoxycholic acid)

DDT chlorované uhlovodíky a insekticidy

DAG diacylglycerol

DLP dyslipoproteinémie

DHA kyselina dokosahexaenová (docosahexaenoic acid)

DHGLA kyselina dihomo-γ-linolenová (dihomo-γ-linolenic acid)

DM diabetes mellitus

DM2 diabetes mellitus 2. typu

DN diabetická neuropatie

DNA kyselina deoxyribonukleová (deoxyribonucleic acid)

DPA kyselina dokosapentaenová (docosapentaenoic acid)

EFA esenciální mastné kyseliny (essential fatty acids)

EHC enterohepatální cyklus

ELAM endotelová leukocytová adhezní molekula

eNOS endotelová izoforma syntázy oxidu dusnatého

ED endotelová dysfunkce

EPA kyselina eikosapentaenová (eicosapentaenoic acid)

ET-1 endotelin 1

F-6-P fruktózo-6-fosfát

FA mastné kyseliny (fatty acids)

FABP-2 izoforma 2 proteinu vázajícího mastné kyseliny (střevní izoforma)

FAD flavinadenindinukleotid

FADS2 Δ6-desaturáza mastných kyselin (fatty acid desaturase 2)

FFA volné mastné kyseliny (free fatty acids)

FIELD klinická studie „Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes“

FGF-19 fibroblastový růstový faktor 19

FL fruktózolyzin

FMN flavinmononukleotid

FoxO1 forkhead box, třída O

FXR farnezoidní X-receptor

GAPDH glyceraldehyd-3-fosfátdehydrogenáza

GCDFP-24 protein 24 spojovaný s cystickým onemocněním (gross cystic disease fluid protein 24)

GHb glykovaný hemoglobin

GLA kyselina γ-linolenová (γ-linolenic acid)

GLP-1 inkretinový peptid podobný glukagonu (glukagon-like peptide-1)

GLUT-4 izoforma 4 glukózového transportéru

GMP guanozinmonofosfát

GPx glutathionperoxidáza

GFAT glutamin-fruktózo-6-fosfátamidotransferáza

GSH redukovaný glutathion

GS glykogensyntáza

HADL dyslipidemická lipodystrofie spojená s vysoce účinnou antiretrovirovou léčbou (HIV/HAART associated dyslipidemic lipodystrophy)

HAK hormonální antikoncepce

HbA1c glykovaný hemoglobin A1c

Hcy homocystein

HDL lipoprotein o vysoké hustotě (high density lipoproteins)

HDL-C cholesterol v lipoproteinu o vysoké hustotě (high density lipoprotein cholesterol)

HETE kyselina hydroxyeikosatetraenová

HEPE kyselina hydroxyeikosapentaenová

hHcy hyperhomocysteinémie

HIV virus lidské imunitní nedostatečnosti (human immunodeficiency virus)

HL jaterní lipáza (hepatic lipase)

HLP hyperlipoproteinémie

H_2O_2 peroxid vodíku

HLP hyperlipoproteinémie

HODE kyselina hydroxyoktadekadienová

HMG-CoA hydroxymetylglutarylCoA

HMG-CoAR hydroxymetylglutarylCoA-reduktáza

HNF jaterní nukleární faktor (hepatic nuclear factor)

HPA hypotalamo-hypofýzo-adrenální osa (hypothalamic-pituitary-adrenal axis)

HPETE kyselina hydroperoxyeikosatetraenová

HPODE kyselina hydroperoxyoktadekadienová

HRO_2 hydroperoxyl

HRT hormonální substituční léčba (hormone replacement therapy)

HSL hormon-senzitivní lipáza

HSPG heparansulfátové proteoglykany

HTG hypertriglyceridémie (hypertriacylglycerolémie)

MTHF metylentetrahydrofolát

HTN hypertenze

CHRO chronické renální onemocnění

CHSS chronické srdeční selhání

ICAM intercelulární adhezní molekula

ICHDK ischemická choroba dolních končetin

ICHS ischemická choroba srdeční

IDF Mezinárodní diabetologická federace

IDL lipoprotein o intermediární hustotě (intermediary density lipoprotein)

IE-FPLC iontově výměnná chromatografie ve střednětlakém uspořádání (ion exchange fast protein liquid chromatography)

IFG porušená glykémie nalačno (impaired fasting glucose)

IgA, -G, -M imunoglobulin A, -G, -M

IGT porušená glukózová tolerance (impaired glucose tolerance)

IL interleukin

IM infarkt myokardu

IMC intramyocelulární

IMP inozitolmonofosfát

IMT tloušťka intima-media (intima-media thickness)

iNOS indukovatelná izoforma syntázy oxidu dusnatého

INT-777 firemní nálev kyseliny metylcholové

IP3 inozitoltrifosfát

IR inzulinová rezistence

IRS-1 substrát inzulinových receptorů

ITT tranzitní střevní čas (intestinal transit time)

JNK c-Jun-kináza

K/DOQI Kidney Disease Outcomes Quality Initiative

KO knock-out

KV kardiovaskulární onemocnění

LA kyselina linolová (linoleic acid)

LCA kyselina litocholová

LCAT lecitin:cholesterolacyltransferáza

LCFA mastné kyseliny s dlouhým řetězcem (long chain fatty acids)

LDL lipoprotein o nízké hustotě (low density lipoproteins)

LDL-C cholesterol v lipoproteinu o nízké hustotě (low density lipoprotein cholesterol)

LDL-R receptor pro LDL

LOX lipoxygenáza

LP lipoprotein

Lp(a) lipoprotein (a)

LPC lyzofosfatidylcholin

Lp-X lipoprotein X (charakteristický pro cholestázu a deficit LCAT)

LPE lyzofosfatidyletanolamin

LPL lipoproteinová lipáza

LRH-1 viz CPF/LRH-1

LRP receptor pro remnantní chylomikrony (LDL-receptor related protein)

LT leukotrieny

LTIP protein inhibující výměnu lipidů (lipid transfer inhibitor protein)

LX lipoxiny

LXR jaterní receptor X (liver X receptor)

MARTA Multi-Acting Receptor Targeted Antipsychotics

MCFA mastné kyseliny se středním řetězcem (medium chain fatty acids)

MCT triacylglyceroly se středním řetězcem (medium chain triacylglycerols)

MCP-1 monocytární chemoatraktantový protein 1

MDR3 viz ABCB4

Met methionin

MFA mononenasycené mastné kyseliny (monounsaturated fatty acids)

c-MFA cis-MFA

t-MFA trans-MFA

MAG monoacylglyceroly

MN malnutrice

MODY diabetes zapříčiněný genetickými defekty β-buněk (maturity onset diabetes of youth)

MP menopauza

MPO myeloperoxidáza

mRNA mikrozomální ribonukleová kyselina

MS metabolický syndrom

MTHF metyltetrahydrofolát

MTHFR metylentetrahydrofolátreduktáza

MTP mikrozomální TAG transferový protein (event. MTTP)

NADH nikotinamidadenindinukleotid – redukovaná forma

NADPH nikotinamidadenindinukleotidfosfát – redukovaná forma

NAFLD nealkoholová steatóza jater (non-alcoholic fatty liver disease)

NCEP Národní cholesterolový program (National Cholesterol Education Program)

NCEP ATP Národní výukový program pro cholesterol, Panel pro léčbu dospělých (National Education Cholesterol Program, Adult Treatment Panel)

NEFA neesterifikované mastné kyseliny (nonesterified fatty acids)

NHANES i studie „First National Health and Nutrition Examination Survey“

NIDDM inzulin-independentní diabetes mellitus

NF-κB nukleární faktor κB

NKF National Kidney Foundation

Non-HDL-C cholesterol transportovaný v LDL, IDL a VLDL částicích

NO oxid dusnatý

NOS syntáza NO

NPC1L1 Niemann-Pick C1 like protein 1

NPRA receptor a pro atriový natriuretický peptid (též NPR1)

NSAID nesteroidní antirevmatika (nonsteroidal antiinflammatory drugs)

O_2 kyslík (molekula kyslíku)

OH hydroxylový radikál

PAF faktor aktivující destičky (platelet activating factor)

PAI-1 inhibitor aktivátoru plazminogenu 1

PAK proteinová kináza A

PARP polymeráza polyADP ribózy

PBC primární biliární cirhóza

PC fosfatidylcholin

PDGF destičkový růstový faktor (platelet derived growth factor)

PE fosfatidyletanolamin

PEM proteinoenergetická malnutrice

PG prostaglandiny

PGE_2 prostaglandin E_2; dinoproston

PGT porušená glukózová tolerance

PI inhibitory proteáz

PI3K fosfoinozid-3-fosfátkináza

PIF faktor indukující proteolýzu (proteolysis inducing factor)

PIP_2 fosfatidylinozitol-4,5-bisfosfát

PIP_3 fosfatidylinozitol-1,4,5-trifosfát

PKC proteinkináza C

PL fosfolipidy

PLA_2 sekreční fosfolipáza A_2

POMC pro-opiomelanokortin

PON1 paraoxonáza 1

PPAR receptory aktivované peroxizomovými proliferátory (peroxisome proliferator activated receptor)

PS fosfatidylserin

PUFA vícenenasycené mastné kyseliny (polyunsaturated fatty acids)

PUFA n-3 vícenenasycené mastné kyseliny řady n-3 (polyunsaturated fatty acids of n-3 family)

Q_10 koenzym Q_10

RAP3 regeneration associated protein 3

RCT zpětný transport cholesterolu (reverse cholesterol transport)

RF rizikový faktor

REE klidový energetický výdej (resting energy expenditure)

RNA kyselina ribonukleová

RO_2 peroxyl

RONOO alkylperoxynitrát

RONS reaktivní kyslíkaté a dusíkaté sloučeniny (reactive oxygen and nitrogen substance)

RP-HPLC vysokoúčinná kapalinová chromatografie s tzv. obrácenými fázemi (reversed-phase high performance liquid chromatography)

Rv resolviny

RXR retinoidní X-receptor

SAA sérový amyloid A

SAH S-adenosylhomocystein

SAM S-adenosylmethionin

SCAP protein aktivující štěpení SREBP (SREBP cleavage activating protein)

SCFA mastné kyseliny s krátkým řetězcem (short chain fatty acids)

SCORE Systematic Coronary Risk Evaluation

SCI saturační index pro cholesterol

SCS subklinický Cushingův syndrom

sd-LDL malé denzní LDL (small dense LDL)

SEC vylučovací chromatografie (size exclusion chromatography)

SEM střední chyba průměru

SFA nasycené mastné kyseliny (saturated fatty acids)

SHBG globulin vázající pohlavní hormony (sex hormone binding globulin)

SHP small heterodimer partner

SIRS syndrom systémové zánětlivé odpovědi (systemic inflammatory response syndrome)

sn-1 pozice stereospecifická pozice C1 glycerolfosfátu (stereospecific number)

sn-2 pozice stereospecifická pozice C2 glycerolfosfátu

SNP jednonukleotidový polymorfismus

SNS sympatický nervový systém

SOD superoxiddismutáza

SM sfingomyelin

SR-B1 zametací receptor B1 (scavenger receptor class B member 1)

SREBP vazebná bílkovina pro sterol regulující elementy (sterol regulatory element binding protein)

SREBP-1a, 1c, 2 izoformy SREBP

SZO Světová zdravotnická organizace

T3I trijodtyronin

T4I tyroxin

TC celkový cholesterol (total cholesterol)

TEN tromboembolická nemoc

TF tkáňový faktor

TAG triacylglycerol

TGFβ1 transformační růstový faktor β1

TGR5 metabotropní receptor pro žlučové kyseliny (též M-BAR, BG-37, GPBAR-1)

tHcy celkový homocystein (total homocysteine)

TI trombogenní index

TK krevní tlak

TM transmembránový

t-MUFA trans-mononenasycené mastné kyseliny

TNF-α tumor nekrotizující faktor α

TRL lipoproteinové částice bohaté na triacylglyceroly (triglyceride-rich lipo- proteins)

TSH tyroideu stimulující hormon

TX tromboxan

UCP odpřahující protein (uncoupling protein)

UDCA kyselina ursodesoxycholová (ursodesoxycholic acid)

UDP-GlcNAc uridindifosfát-N-acetylglukozamin

VCAM adhezivní molekuly vaskulárního endotelu (vascular cell adhesion molecule)

VLCFA mastné kyseliny s velmi dlouhým řetězcem (very long chain fatty acids)

VLDL lipoprotein o velmi nízké hustotě (very low density lipoprotein)

w/w hmotnostní poměr

ÚVOD

Zájem o aterosklerózu má na IV. interní klinice dlouhou tradici. Již zakladatel kliniky profesor Bohumil Prusík a jeho žák profesor Zdeněk Reiniš zahájili experimentální, klinické a epidemiologické studie zaměřené na vznik aterosklerotických cévních lézí. Pro mladou generaci lékařů je dobré připomenout, že v roce 1929 Prusík publikoval práci o biologické úloze lipidů a Reiniš před padesáti lety předpokládal účast zánětu a imunitních reakcí v aterogenezi. Profesor Prusík a profesor Reiniš jsou považováni za zakladatele epidemiologického výzkumu neinfekčních chorob v Československu. Významnou osobností IV. interní kliniky s vyhraněným zájmem o studium lipidů byl profesor Jiří Skořepa, který orientoval Lipidologickou laboratoř kliniky na výzkum metabolismu mastných kyselin ve vztahu k aterogenezi i nádorovým onemocněním. Lipidologická laboratoř IV. interní kliniky byla jedním z prvních pracovišť, kde se prováděly analýzy lipoproteinů elektroforetickými a ultracentrifugačními metodami, později zde byly zavedeny metody chromatografické a nejnověji též molekulárně biologické.

Od roku 1996 pořádá IV. interní klinika každý rok v září sympozium o ateroskleróze, ve spolupráci se Společností patologické a klinické fyziologie, Českou pediatrickou společností, Slovenskou lékařskou společností a několika dalšími institucemi. Z iniciativy nakladatelství Grada Publishing bylo vybráno několik přehledových přednášek, které na sympoziích prezentovali autoři ze IV. interní kliniky a z Lipidové laboratoře v letech 2003–2008, a z nich připravena publikace ve formě monografie. Pokud od zveřejnění ve sbornících uplynul delší čas, byly provedeny úpravy zohledňující aktuální stav poznání.

Záměrem autorů bylo, aby monografie zahrnula recentní výsledky základního a klinického výzkumu aterosklerózy, zaměřené na rizikové faktory, patofyziologické mechanismy, diagnostiku, prevenci a léčbu. Jednotlivé kapitoly jsou věnovány tématům, která jsou stále vysoce aktuální a přinášejí též některé informace, které dosud v domácím českém a slovenském písemnictví chyběly, nebo jim nebyla věnována dostatečná pozornost.

První oddíl monografie začíná přehledem nových rizikových faktorů aterosklerózy. Zatímco některé z nich mají nesporný podíl v patogenezi, jiné slouží jako ukazatele aktuálního stavu cévních lézí. Z hlediska predikce kardiovaskulárních příhod je důležité zjistit, do jaké míry mohou nové rizikové faktory upřesnit informace, které lze získat vyšetřením faktorů klasických. V tomto směru je poučná kritická analýza dosud publikovaných prací o prognostickém významu mírného vzestupu plazmatické koncentrace homocysteinu. Přes jednoznačně prokázané patogenní účinky (zejména na mitochondrie) nebylo dosaženo jednoty v názorech, zda terapeutickým ovlivněním hyperhomocysteinémie lze snížit kardiovaskulární riziko. Se zvláštním zřetelem k aterogenezi byla zpracována též kapitola, která podrobně referuje o apolipoproteinech.

V současné době již nikdo nemůže pochybovat o tom, že klíčovou úlohu v aterogenezi mají poruchy metabolismu lipidů a lipoproteinů. Tato problematika je předmětem několika kapitol, z nichž nejrozsáhlejší podává fundovaný přehled struktury a funkcí mastných kyselin. K lipidům má úzký vztah oxidační stres; samostatná kapitola je věnována jeho úloze v patogenezi cévních komplikací diabetu a dosavadním zkušenostem s léčbou antioxidanty a nenasycenými mastnými kyselinami řady n-3.

Přes významný pokles úmrtnosti na kardiovaskulární choroby v České republice, který byl podmíněn především účinnou farmakologickou léčbou arteriální hypertenze a hypercholesterolémie, nelze podceňovat riziko vyplývající z rostoucí prevalence aterogenní dyslipidémie, obezity a diabetes mellitus 2. typu. Na IV. interní klinice se již dlouho věnuje mimořádná pozornost problematice metabolického syndromu, a proto byly ve dvou kapitolách podrobně probrány faktory, které se uplatňují v patogenezi tohoto syndromu, a shrnuty metody používané k prevenci a léčbě jeho hlavních komponent.

Z dosud poměrně opomíjených témat byly v dalším oddíle monografie vysvětleny patogenetické mechanismy sekundárních hyperlipidémií, zvláště těch, které pravidelně provázejí některé endokrinopatie, choroby jater a žlučových cest, chronická onemocnění ledvin a malnutriční stavy. Pro lékařskou praxi je cenná kapitola, která se zabývá homeostázou cholesterolu a vlivem hypolipidemické léčby (především fibrátů) na složení žluče, vzhledem k potenciálnímu riziku cholesterolové cholelitiázy.

V posledním oddílu monografie jsou kriticky zhodnoceny současné možnosti příznivého ovlivnění některých rizikových faktorů aterosklerózy, a to vícenenasycenými mastnými kyselinami řady n-3, konjugovanou kyselinou linolovou a podáváním fytosterolů jako výživového doplňku. Na základě vlastních analýz bylo porovnáno složení různých preparátů rybího oleje, které jsou dodávány na náš trh, a byly zjištěny velké rozdíly v obsahu nenasycených mastných kyselin.

Z těchto úvodních poznámek je zřejmé, že monografie zahrnuje rozsáhlé spektrum témat, a proto může oslovit nejen výzkumné pracovníky, lékaře a odborníky jiných zdravotnických profesí, ale též laiky, kteří hledají poučení o aktuálních biomedicínských otázkách. Autoři by si přáli, aby jejich práce přinesla užitečné podněty k novým studiím, které by umožnily hlubší vhled do složité problematiky. K takovému poslání bychom chtěli předkládané monografii popřát plný zdar.

Aleš Žák, Adolf Slabý

1

Nové rizikové faktory aterosklerózy

Miroslav Zeman, Aleš Žák, Marek Vecka, Eva Tvrzická

1.1 Klasické rizikové faktory aterosklerózy

Rizikový faktor lze definovat jako určitý klinický nebo laboratorní znak (biochemický, hematologický, EKG, psychologický atd.), zjištěný u jedinců bez manifestních příznaků onemocnění, jehož přítomnost je sdružena se statisticky významně vyšším relativním rizikem, že k onemocnění v budoucnu dojde. Statistická asociace ještě nedokazuje kauzalitu a význam rizikového faktoru (RF) v patogenezi onemocnění. Schopnost rizikového faktoru předpovídat manifestaci aterosklerózy by měla být prokázána v prospektivní studii, kde na začátku studie jsou měřeny hladiny sledovaných faktorů, které jsou pak korelovány s následnou incidencí příslušné komplikace aterosklerózy nebo mortalitou na ni. Asociace by měla být nezávislá, stupňovaná a kontinuální, přičemž incidence onemocnění stoupá s incidencí rizikového faktoru. Kauzální vztah sledovaného RF se stává pravděpodobnějším, jestliže pozorovaná asociace souhlasí s výsledky dalších klinických studií i experimentálních prací a jestliže mohou být předloženy věrohodné mechanismy, kterými sledovaný faktor patrně přispívá k rozvoji onemocnění. Kauzalita může být ověřena jen intervenčními studiemi.

Rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění (KVO) lze rozdělit na neovlivnitelné (věk, pohlaví, genetické faktory, rodinná anamnéza) a ovlivnitelné (zejména zvýšení koncentrace LDL-cholesterolu (LDL-C), triacylglycerolů, pokles koncentrace HDL-cholesterolu (HDL-C), arteriální hypertenze, kouření cigaret, diabetes mellitus, obezita). K nejvýznamnějším rizikovým faktorům ischemické choroby srdeční (ICHS) patří lipidové RF. Pro klinické rozhodování o začátku medikamentózní léčby v primární i sekundární prevenci aterosklerózy a jejích komplikací, zejména ICHS, má velký význam stratifikace rizika.

V USA byla již v roce 1988 poprvé publikována zpráva expertů Národního cholesterolového programu (NCEP) o zásadách léčby hyperlipidémie u dospělých s ohledem na spektrum rizikových faktorů, kde byly zmíněny následující faktory: LDL-C > 4,2 mmol/l, HDL-C < 0,9 mmol/l, hypertenze, kouření cigaret, diabetes mellitus a také pozitivní rodinná anamnéza (přítomnost ICHS u rodičů a sourozenců mladších 55 let, mužské pohlaví, obezita a přítomnost ischemické choroby dolních končetin či cévního onemocnění mozku v osobní anamnéze). V roce 1993 byl pak tento materiál doplněn v tom smyslu, že v rodinné anamnéze je zmíněn faktor výskytu ICHS u mužů ve věku pod 55 let, u žen pod 65 let. Věk u mužů nad 45 let a u žen nad 55 let byl též označen jako rizikový faktor. Navíc byl zde zohledněn význam HDL-C, který v koncentraci vyšší než 1,6 mmol/l je brán jako ochranný faktor. V roce 2001 pak byla publikována třetí zpráva. Pokles LDL-C je primárním cílem léčby a v případě, kdy koncentrace TG přesahuje 2,3 mmol/l, je sekundárním cílem léčby koncentrace non-HDL-C (tj. součtu hodnot cholesterolu v aterogenních částicích LDL a VLDL) (tab. 1.1).

Tab. 1.1 Doporučení NCEP ATP III (2001) pro LDL-C a non-HDL-C

kategorie podle rizika

LDL-C

non-HDL-C

cíl

započetí s TLC

zvážit medikamentózní léčbu

cíl

ICHS nebo ekvivalent

(10leté riziko > 20 %)

< 2,6

≥ 2,6

≥ 3,4

(2,6–3,39: léčba možná)*

< 3,4

≥ 2 rizikové faktory**

(10leté riziko ≥ 20 %)

< 3,4

≥ 3,4

10leté riziko 10–20 % ≥ 3,4

10leté riziko < 10 %: ≥ 4,1

< 4,1

0–1 rizikový faktor***

< 4,1

≥ 4,1

≥ 4,9

(4,1–4,89: léčba snižující LDL možná)

< 4,9

TLC – léčebná změna životního stylu

* ICHS, jiné klinické formy aterosklerózy (ischemická choroba dolních končetin, aneuryzma břišní aorty, symptomatická stenóza karotidy), diabetes mellitus, nebo více rizikových faktorů, odpovídajících 10letému riziku ICHS > 20 %;

** Někteří odborníci doporučují léčbu snižující LDL v této kategorii v případech, kdy LDL-C < 2,6 mmol/l není dosažen pomocí TLC, jiní preferují užití léků primárně ovlivňujících TAG a HDL-C, např. niacin nebo fibráty;

*** Kouření cigaret, hypertenze (TK 140/90, nebo antihypertenzní léčba), nízký HDL-C (< 1,03 mmol/l), rodinná anamnéza předčasné ICHS (mužský příbuzný prvního stupně mladší 55 let, ženský < 65 let); HDL-C  1,6 mmol/l jsou negativní rizikové faktory, snižující celkový počet RF o 1.

Pro identifikaci nemocných vhodných k agresivnější léčbě byl doporučen výpočet desetiletého kardiovaskulárního rizika za použití modifikovaného Framinghamského skóre. Byla zavedena kategorie „ekvivalentu rizika KVO“, ve které je indikována agresivní hypolipidemická léčba jako u nemocných s manifestní ICHS (jde zejména o nemocné s DM, jiným aterosklerotickým postižením nebo s desetiletým kardiovaskulárním rizikem větším než 20 %). Je zde již zmíněn metabolický syndrom (MS) jako komplex faktorů, tvořený viscerální obezitou, aterogenním lipoproteinovým genotypem (pokles HDL-C, HTG a přítomnost malých denzních LDL částic), inzulinovou rezistencí, hypertenzí a prokoagulačním a prozánětlivým stavem, a je zdůrazněno zvýšené kardiovaskulární riziko osob s metabolickým syndromem. Je třeba zmínit, že výpočet rizika KVO podle Framinghamského skóre (www.hin.nhlbi.nih.gov), který vychází z hodnot celkového cholesterolu (TC), HDL-C, ani výpočet podle algoritmu PROCAM (chdrisk.uni-muenster.de) není možné aplikovat na osoby postižené MS nebo diabetickou dyslipidémií, protože výpočty rizika podle těchto algoritmů riziko podhodnocují. Na základě výsledků novějších randomizovaných kontrolovaných studií byla doporučení NCEP ATP III aktualizována. U nemocných s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem se doporučuje cílová hodnota LDL-C ≤ 1,81 mmol/l namísto 2,6 mmol/l, stejně jako u osob s vysokým rizikem, jejichž výchozí koncentrace LDL-C již pod 2,6 mmol/l je. Doporučuje se, aby u osob s vysokým nebo středně vysokým rizikem bylo docíleno poklesu LDL-C alespoň o 30–40 % ve srovnání s hodnotami před léčbou.

Evropská doporučení (Third Point European Societies Task Force on Cardiovascular Disease Prevention) z roku 2003 uvádějí jako cíl dosažení hladin TC pod 5 mmol/l a LDL-C pod 3 mmol/l, přičemž pro nemocné s klinicky prokázaným KVO, s desetiletým rizikem KVO ≥ 5 % nebo s DM se doporučuje pro TC cílová hodnota ≤ 4,5 mmol/l a pro LDL-C < 2,5 mmol/l. Velikost rizika úmrtí na kardiovaskulární onemocnění se odhaduje na základě systému SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation). Tento systém byl vyvinut po zpracování výsledků velkých prospektivních evropských studií (www.escardio.com). Předpovídá fatální KVO během 10 let na základě pohlaví, věku, kouření cigaret, systolického krevního tlaku a koncentrace TC nebo poměru TC/HDL-C a zvažuje odděleně populace s nízkým a vysokým kardiovaskulárním rizikem (tab. 1.2).

Tab. 1.2 Aktualizace doporučení NCEP ATP III (podle Grundy et al., 2004): NCEP ATP III – National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel

Faktory podporující volbu cílového LDL-C < 1,8 mmol/l:

zjištěná ICHS +

1 diabetes

2 vícečetné rizikové faktory (např. kouření)

3 metabolický syndrom

4 prodělaný AKS

Pro nemocné s nejvyšším rizikem:

• LDL-C cílové < 2,6 mmol/l, volitelně < 1,8 mmol/l

• pokud je LDL-C výchozí > 2,6 mmol/l, TLC + léčba

• pokud je LDL-C výchozí < 2,6 mmol/l, zvážit léčbu k cílové hodnotě < 1,8 mmol/l

• pokud je zvýšená koncentrace TAG a/nebo snížen HDL-C, zvážit přidání fibrátu nebo niacinu k léku snižujícímu LDL-C

Pro primární prevenci vysoce rizikových pacientů (10–20 % během 10 let):

• LDL-C cílové < 3,3 mmol/l, volitelně < 2,6 mmol/l

• pokud je LDL-C výchozí 2,6–3,29 mmol/l, zvážit léčbu k cílové hodnotě < 2,6 mmol/l

Při léčbě preparáty snižujícími LDL-C dosažení poklesu alespoň o 30–40 %.

AKS – akutní koronární syndrom, TLC – léčebná změna životního stylu, TAG – triacylglyceroly

1.2 Nové rizikové faktory

Je známou skutečností, že i jedinci, kteří mají z hlediska spektra klasických rizikových faktorů „nízké riziko“, mohou být komplikací aterosklerózy postiženi. To vedlo ke studiu dalších faktorů, jejichž určení pomáhá zvýšit úspěšnost v odhalování rizikových osob. Celkové riziko manifestace onemocnění se při současném výskytu několika rizikových faktorů spíše násobí, než jen sčítá. Proto se provádí tzv. odhad celkového rizika (global risk assessment), který je podkladem pro vytváření algoritmů pro stanovení preventivních a terapeutických opatření. V současné době je věnováno velké úsilí identifikaci nových faktorů, které by dále zvýšily možnosti odhalení rizika kardiovaskulárních onemocnění. Podle Ridkera by každý nový zaváděný rizikový faktor měl splňovat následující kritéria: 1. konsenzus o specificitě, senzitivitě a standardizaci stanovení faktoru, 2. možnost provedení prospektivních epidemiologických studií, 3. průkaz přínosu nově zaváděného RF k odhalení rizika ve srovnání s dosud užívanými markery (Ridker, 1999).

V současné době je pozornost věnována faktorům zánětu, jako jsou C-reaktivní protein (CRP), interleukin 6 (IL-6), markerům preklinické aterosklerózy (např. zvýšené kalciové skóre koronárních arterií adjustované na pohlaví, zvýšení IMT /intima-media thickness/ karotické tepny), faktorům ukazujícím změny hemokoagulační rovnováhy, např. fibrinogenu, ukazatelům oxidačního stresu, nebo faktorům metabolickým, např. hladině homocysteinu, či faktorům spojeným s metabolickým syndromem, jako jsou adipocytární hormony leptin nebo adiponektin (tab. 1.3).

Tab. 1.3 Vybrané nové rizikové faktory (volně podle International Lipid Information Bureau. Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 3rd ed., New York, 2003; tučně jsou vyznačeny faktory, u kterých jsou k dispozici prospektivní studie)

typ faktoru

příklad

lipidové faktory

malé denzní LDL částice

lipoprotein (a)

apolipoprotein B

apolipoprotein A-I

metabolické faktory

homocystein

inzulinová rezistence

zánětlivé faktory

CRP

interleukin 6

cytoadhezní molekuly (VCAM-1, P-selektin)

faktory hemokoagulace a fibrinolýzy

fibrinogen

inhibitor aktivátoru plazminogenu typu 1 (PAI-1)

von Willebrandův faktor

oxidační stres

myeloperoxidáza

konjugované dieny

hormonální faktory

menopauza

adiponektin

leptin

markery „preklinické aterosklerózy“

kalcifikační skóre koronárních tepen (metoda EB-CT)

„intima-media thickness“, IMT

psychosociální faktory

deprese

nízké sociální zařazení

sociální izolace

1.2.1 C-reaktivní protein

C-reaktivní protein (CRP) je člen tzv. pentraxinové skupiny proteinů, u člověka je typickým reaktantem akutní fáze zánětu. Pentraxinové proteiny ve fylogenezi předcházely rozvoji adaptivní imunitní reakce. CRP je tvořen zejména v játrech, ale jeho syntéza byla prokázána i extrahepaticky. Induktorem genu CRP je interleukin 6 (IL-6). Efekt IL-6 synergicky podporují glukokortikoidy, interleukin 1 a složky aktivovaného komplementového systému. Hlavní biologickou funkcí CRP je rozeznávat patogeny a poškozené buňky, včetně jaderných součástí, lipoproteinů a apoptotických buněk, a zprostředkovat jejich eliminaci prostřednictvím komplementového systému a fagocytů.

Stanovení koncentrace CRP poskytuje citlivý ukazatel systémového zánětu, ale současně se ukázalo, že CRP se může podílet i na rozvoji, progresi a destabilizaci aterosklerotické léze. V roce 1985 byla zjištěna přítomnost CRP přímo uvnitř aterosklerotické léze a dnes se předpokládá několik mechanismů aterogenního působení CRP. Bylo prokázáno, že CRP indukuje expresi adhezních molekul (ICAM-1, VCAM-1, E-selektinu) v lidských buňkách umbilikální žíly i v endoteliích koronárních tepen (Pasceri, 2000). CRP je navíc ligand receptorů pro oxidované LDL. CRP dále indukuje tvorbu MCP-1 a tkáňového faktoru (TF). American Heart Association uznává hodnotu CRP, stanoveného vysoce senzitivní metodou (hsCRP) za významný ukazatel, který může nemocného bez manifestního KVO zařadit do skupiny s vysokým kardiovaskulárním rizikem, aniž by byly přítomny klasické rizikové faktory. Hladiny hsCRP menší než 1 mg/dl odpovídají nízkému riziku, hladiny mezi 1–3 mg/dl mírnému riziku a hladiny nad 3 mg/dl představují již vysoké riziko.

Nález zvýšené hodnoty hsCRP by měl lékaře vést ke zvážení dalších vhodných opatření, jako je např. zátěžový test nebo nasazení farmak (např. hypolipidemika nebo protidestičkové léky). American Heart Association také doporučuje vyšetření hsCRP u nemocných, kteří jsou hospitalizováni pro akutní koronární syndrom. Hodnota hsCRP předpovídá nejen manifestaci ICHS, ale i dalších komplikací aterosklerózy, jako cévní mozkové příhody a uzávěrové choroby periferních tepen. V prospektivních studiích měli zdraví muži i ženy se zvýšenými vstupními hodnotami hsCRP významně zvýšené riziko budoucí ICHS. Například ve studii Physician Health Study (PHS) měli muži se zvýšenou koncentrací hsCRP třikrát zvýšené riziko infarktu myokardu (IM) a dvakrát zvýšené riziko cévní mozkové příhody (CMP), přičemž multivariační analýza prokázala zvýšení předpovědní hodnoty pro KVO nezávisle na ostatních rizikových faktorech. Obdobně ve Women Health Study (WHS) měly ženy s vysokými hodnotami hsCRP na začátku studie pětkrát vyšší riziko KVO a dokonce 7krát vyšší riziko IM a CMP. Zvýšená hodnota hsCRP byla u mužů i žen spojena s kalcifikací epikardiálních koronárních tepen (Wang, 2002) a koreluje s počtem vulnerabilních ateromových plátů (Burke, 2002). Bylo zjištěno, že léčba hyperlipidémie statiny snižuje hladiny CRP o 20–30 %, a že podávání statinů snižuje riziko KVO více, než by odpovídalo snížení hladin cholesterolu. V pozadí zřejmě stojí jejich protizánětlivé působení, což bylo poprvé demonstrováno ve studii CARE (Ridker, 1999).

Ve studii JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) bylo prokázáno snížení rizika infarktu myokardu, iktů a revaskularizací léčbou rosuvastatinem u osob bez známého KVO, kteří měli hladinu LDL-C menší než 3,4 mmol/l a současně zvýšené hladiny CRP. Současně bylo u osob léčených rosuvastatinem pozorováno malé, ale statisticky významné zvýšení HbA1c a vzestup rizika vzniku diabetes mellitus 2. typu. Význam tohoto zjištění není zcela jasný (Ridker, 2008).

1.2.2 Homocystein

Homocystein (Hcy) je kyselina 2-amino-4-merkaptomáselná, která je meziproduktem metabolické přeměny methioninu (Met) na cystein (Cys). Asociace zvýšené koncentrace celkového Hcy (tHcy) s KVO, zejména s ICHS, cévním onemocněním mozku (COM), ale i tromboembolickou nemocí (TEN) je známa od poloviny devadesátých let 20. století, předpokládá se vztah hyperhomocysteinémie (hHcy) i k arteriální hypertenzi a inzulinové rezistenci. Je prokazován vztah tHcy i k dalším onemocněním, např. Alzheimerově chorobě, demenci, či depresivním poruchám (Žák, 2004).

Vztah ke KVO byl dokumentován v dlouhé řadě průřezových a kohortových studií. Metaanalýza prospektivních studií prokázala sice slabou, ale statisticky významnou asociaci mezi koncentracemi tHcy a manifestací kardiovaskulárních onemocnění u zdravých osob. Po adjustaci na klasické rizikové faktory ICHS přibližně 25% změna běžných koncentrací tHcy (ekvivalentní 3 μmol/l) je asociována zhruba s 11% změnou relativního rizika ICHS a 19% změnou relativního rizika COM a dnes je hyperhomocysteinémie považována za nezávislý rizikový faktor KVO. V několika posledních létech byl příčinný vztah hyperhomocysteinémie k patogenezi KVO na základě výsledků několika intervenčních studií zpochybněn (zejména studie NORVIT, VISP a HOPE-2), ty však byly zatíženy různými metodickými chybami (Antoniades, 2009).

V současné době je vliv léčebného ovlivnění hyperhomocysteinémie u osob se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem zkoumán v několika prospektivních studiích a výsledky budou k dispozici během 2–3 let. V pozadí negativního působení homocysteinu stojí více patogenetických mechanismů. Homocystein působí protromboticky tím, že zvyšuje vazbu lipoproteinu(a) na fibrin, stimuluje tvorbu tromboxanu A_2 v krevních destičkách, aktivuje faktor v a naopak interferuje s aktivací proteinu C, expresí trombomodulinu a heparansulfátu a tvorbou prostacyklinu (Hayness, 2002). Homocystein inhibuje proliferaci endotelových buněk, tvorbu NO, zvyšuje proliferaci hladkých svalových buněk cévní stěny a zvyšuje oxidační stres oxidací částic LDL. Inhibuje antioxidační enzymy, aktivuje enzym poly-ADPribóza polymerázu, který podporuje endotelovou dysfunkci. Homocystein ovlivňuje metylaci genů a tím změnu jejich exprese (Hiltunen, 2000).

Table of Contents

Seznam zkratek

ÚVOD

1 Nové rizikové faktory aterosklerózy

1.1 Klasické rizikové faktory aterosklerózy

1.2 Nové rizikové faktory

1.2.1 C-reaktivní protein

1.2.2 Homocystein

1.2.3 Fibrinogen

1.2.4 Adiponektin

1.2.5 Leptin

1.2.6 Myeloperoxidáza

Literatura

2 Současné názory na význam mírné hyperhomocysteinémie v patogenezi aterosklerózy a její léčbu

3 Apolipoproteiny – současný pohled

4 Mastné kyseliny

4.4 Klasifikace a biologické funkce mastných kyselin

4.6 Fyziologická úloha mastných kyselin

5 Diabetes, oxidační stres, antioxidanty

6 Metabolický syndrom: novější aspekty etiopatogeneze

6.3 Příčiny metabolického syndromu

6.4 Patogeneze metabolického syndromu

7 Sekundární hyperlipidémie

7.5 Sekundární dyslipidémie u endokrinopatií

7.6 Choroby jater a žlučových cest

7.7 Chronická onemocnění ledvin

7.8 Malnutrice, infekce a zánětlivá onemocnění

7.10 Dietní faktory

7.11 Xenobiotika

8 Prevence a léčba metabolického syndromu a jeho hlavních komponent

8.3 Farmakologická opatření

9 Homeostáza cholesterolu, léčba dyslipidémie a riziko cholelitiázy

9.6 Etiologie a patogeneze cholelitiázy

9.8 Léčba dyslipidémie a riziko cholesterolové cholelitiázy

10 Omega-3 mastné kyseliny v léčbě diabetu a dyslipidémií

11 Rostlinné steroly jako funkční potraviny

11.3 Mechanismus účinku a absorpce fytosterolů a fytostanolů

12 Konjugovaná kyselina linolová

13 Mastné kyseliny v dietních doplňcích s rybím olejem