Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

prof. Ing. Martin Fusek, CSc., prof. MUDr. Libor Vítek, CSc., MBA,

doc. MUDr. Jaroslav Blahoš, PhD., doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D.,

prof. Ing. Tomáš Ruml, CSc. a kolektiv

Biologická léčiva (ukážka)

Teoretické základy a klinická praxe

Kolektiv autorů:

doc. MUDr. Jaroslav Blahoš, PhD., doc. Mgr. Jiří Drábek, PhD., prof. Ing. Martin Fusek, CSc., doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., MUDr. Martin Halad, MUDr. Eva Konířová, prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc., prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., MUDr. Věra Malinová, MUDr. Robert Pytlík, doc. MUDr. Mgr. Milan Raška, Ph.D., prof. Ing. Tomáš Ruml, CSc., prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc., doc. MUDr. Ivan Špička, Ph.D., MUDr. Martin Tichý, Ph.D., RNDr. Radek Trojanec, Ph.D., doc. MUDr. Petr Urbánek, CSc., prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., prof. MUDr. Libor Vítek, CSc., MBA

Recenze:

Prof. MUDr. Vladimír Geršl, CSc.

Prof. RNDr. Václav Hořejší, CSc.

Prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc.

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

TIRÁŽ TIŠTĚNÉ PUBLIKACE:

© Grada Publishing, a.s., 2012

Cover Photo © allphoto, 2012

Vydala Grada Publishing, a.s.

U Průhonu 22, Praha 7

jako svou 4760. publikaci

Odpovědný redaktor Mgr. Luděk Neužil

Obrázky překreslil dle předloh autorů MgA. Radek Krédl.

Sazba a zlom MgA. Radek Krédl

Fotografie a obrázky dodali autoři.

Počet stran 224 + 4 strany barevné přílohy

1. vydání, Praha 2012

Vytiskla tiskárna FINIDR s. r. o., Český Těšín

Autoři a nakladatelství děkují společnostem Celgene s.r.o. a AstraZeneca Czech Republic s.r.o. za podporu, která umožnila vydání publikace.

Názvy produktů, firem apod. použité v této knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-247-3727-0 (Grada Publishing, a. s.)

ISBN 978-80-7080-810-8 (Vysoká škola chemicko-technologická v Praze; vydavatelství)

ELEKTRONICKÉ PUBLIKACE:

ISBN 978-80-247-7930-0 pro formát PDF

ISBN 978-80-247-7931-7 pro formát EPUB

Seznam autorů

Doc. MUDr. Jaroslav Blahoš, Ph.D. – Ústav molekulární genetiky AV ČR, Praha

Doc. Mgr. Jiří Drábek, Ph.D. – Ústav molekulární a translační medicíny, LF UP a FN, Olomouc

Prof. Ing. Martin Fusek, CSc. – Vysoká škola chemicko-technologická, Praha

Doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D. – Ústav molekulární a translační medicíny LF UP a FN, Olomouc

MUDr. Martin Halad – Gynekologicko-porodnické oddělení FTNsP, Praha

MUDr. Eva Konířová – I. interní klinika – klinika hematologie 1. LF a VFN, Praha

Prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc. – 1. interní klinika a Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha

Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. – IBD ISCARE a Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK, Praha

MUDr. Věra Malinová – Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN, Praha

MUDr. Robert Pytlík – I. interní klinika – klinika hematologie 1. LF UK a VFN, Praha

Doc. MUDr. Mgr. Milan Raška, Ph.D. – Ústav imunologie LF UP, Olomouc

Prof. Ing. Tomáš Ruml, CSc. – Vysoká škola chemicko-technologická, Praha

Prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc. – III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Doc. MUDr. Ivan Špička, Ph.D. – I. interní klinika – klinika hematologie 1. LF a VFN, Praha

MUDr. Martin Tichý, Ph.D. – Klinika chorob kožních a pohlavních LF UP a FN,

Olomouc

RNDr. Radek Trojanec, Ph.D. – Ústav molekulární a translační medicíny LF UP a FN, Olomouc

Doc. MUDr. Petr Urbánek, CSc. – Interní klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha

Prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc. – Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK, Praha

Prof. MUDr. Libor Vítek, CSc., MBA – IV. interní klinika a Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha

Seznam zkratek

ADCC antibody-dependent cell mediated cytotoxicity (cytotoxická aktivita závislá na protilátkách)

ACE angiotensin 1 converting enzyme (angiotenzin 1 konvertující enzym)

ACP acid phosphatase (kyselá fosfatáza)

ACR American College of Rheumatology

AML akutní myeloidní leukémie

ANA antinuclear antibody (protilátky proti buněčným jádrům)

APC aktivovaný protein C

APTT activated partial thromboplastin time (aktivovaný parciální tromboplastinový čas)

ARDS acute respiratory distress syndrome (syndrom akutní respirační tísně)

AS ankylozující spondylitida

ASA acetyl salicylic acid (kyselina acetylsalicylová)

ASB arylsulfatáza B

ASCO American Society of Clinical Oncology

ATKD autologní transplantace kostní dřeně

BAD The British Association of Dermatologists

BFU-E burst forming unit-E (explodující/expandující kolonie tvořící jednotky erytroidních buněk)

BHK buňky baby hamster kidney (buňky z ledviny mláděte křečka)

BSA body surface area (plocha povrchu těla)

BSE bovinní spongiformní encefalopatie

CD20 povrchový antigen B-lymfocytů CD20

CDC complement dependent cytotoxicity (komplementem zprostředkovaná cytotoxicita)

CDR complementarity determining region (oblast určující komplementaritu – např. protilátky)

CERA continuous erythropoiesis receptor activator (kontinuální aktivátor receptoru pro erytropoézu)

CFA complete Freund adjuvans (kompletní Freundovo adjuvans)

CFAR režim cyklofosfamid, fludarabin, alemtuzumab, rituximab

CFIA Canadian Food Inspection Agency

CFU-E colony forming unit-E (kolonie formující jednotka erytroidních buněk)

CHO buňky chineese hamster ovary (buňky z vaječníku čínského křečka)

CHOP režim cyklofosfamid, adriamycin, vinkristin, prednison

CIN chemoterapií indukovaná neutropenie

CLL chronická lymfocytární leukémie

CN Crohnova nemoc

CSF colony stimulating factor (kolonie stimulující faktor)

CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (cytotoxický T-lymfocytární antigen 4)

CVP režim cyklofosfamid, vinkristin, prednison

DAA directly acting antivirals (přímo působící antivirotika)

DAS disease activity score (stupeň aktivity nemoci)

DC dendritic cells (dendritické buňky)

DEAE dietylaminoetyl

DHFR dihydrofolátreduktáza

DIC disseminated intravascular coagulation (syndrom diseminované intravaskulární koagulace)

DI-SLE drug-induced systemic lupus erythematodes (léky indukovaný systémový lupus erythematodes)

DLQI dermatology life quality index (dermatologický index kvality života)

DM diabetes mellitus

DM dermatomyozitida

DMARD disease modifying antirheumatic drugs (nemoc modifikující antirevmatika)

DMSO dimetylsulfoxid

DS dermatansulfát

EASL European Association for the Study of the Liver (Evropská společnost pro studium jater)

ECT ecarin clotting time (doba srážení po podání ecarinu)

EGFR epidermal growth factor receptor (receptor pro epidermální růstový faktor)

ELISA enzyme-linked immuno sorbent assay (enzymová imunoanalýza na pevné fázi)

EMEA (EMA) European Medicine Agency

EORTC European Organisation for the Treatment and Research of Cancer

EPO erytropoetin

ERT enzyme replacement therapy (enzymová substituční terapie)

ESA erythropoesis stimulating agens (erytropoézu stimulující látky)

ETVR end of treatment virological response (virologická odpověď na konci léčby)

eTPO endogenní trombopoetin

FACS fluorescence-activated cell sorting (separace buněk pomocí fluorescenční průtokové cytometrie)

FC režim fludarabin, cyklofosfamid

FCM režim fludarabin, cyklofosfamid, mitoxantron

FDA Food and Drug Administration

FISH fluorescenční in situ hybridizace

FluCam režim fludarabin, alemtuzumab

FN febrilní neutropenie

FOB follow on biologics

FSH follicle stimulating hormone (folikuly stimulující hormon)

GAG glykosaminoglykany

G-CSF granulocyte colony stimulating factor (faktor stimulující granulocytární kolonie)

G-CSF receptor granulocyte colony stimulating factor receptor (receptor pro faktor stimulující granulocytární kolonie)

GHRH growth hormone releasing hormone (hormon uvolňují růstový hormon)

GHRP growth hormone releasing peptides (peptidy uvolňující růstový hormon)

GM-CSF granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (faktor stimulující makrofágové a granulocytární kolonie)

GC-IRMS gas chromatography-isotope ratio mass spectrometry (plynová chromatografie s detekcí poměru izotopů pomocí hmotové spektrometrie)

GSD II glycogen storage disease (glykogenóza typu II)

HACA human anti-chimeric antibodies (lidské antichimérické protilátky)

HAMA human anti-mouse antibodies (lidské protilátky proti myším protilátkám)

HAV virus hepatitidy A

HBV virus hepatitidy B

hCG human choriogonadotropin (lidský choriový gonadotropin)

HCV virus hepatitidy C

HER2 human epidermal growth factor receptor 2 (receptor 2 pro lidský epidermální růstový faktor)

hGH human growth hormon (lidský růstový hormon)

HIF-1α či HIF-2α hypoxia inducible factor (hypoxií indukovaný transkripční faktor)

HIV human imunodeficiency virus (virus lidské imunodeficience)

HPH hygromycinfosfotransferáza

HPLC high performace liquid chromatography (vysokoúčinná kapalinová chromatografie)

HPV human papiloma virus (lidský papilomavirus)

HS heparansulfát

IBD inflammatory bowel disease (idiopatický střevní zánět)

IGF-1 a 2 inzulin-like growth factor 1 a 2 (inzulinu podobný růstový faktor)

IGFBP inzulin-like growth factor binding protein (protein vážící se na IGF)

IHN infectious hematopoietic necrosis (infekční nekróza krvetvorné tkáně)

IFN-γ interferon gamma (a další interferony IFN-x)

IL-2 interleukin 2 (a další interleukiny IL-x)

IOC International Olympic Commitee (Mezinárodní olympijský výbor)

IPTG isopropyl-β-D-galaktopyranozid

IRMA immuno radiometric assay (imunoradiometrická analýza)

IRIV immunopotentiating reconstituted influenza virus virosome

ITP imunní trombocytopenie

IVF in vitro fertilization, (mimotělní fertilizace)

IVIG intravenózní imunoglobuliny

JIA juvenilní idiopatická artritida

LCM laser capture microdissection (laserová záchytná mikrodisekce)

KLH keyhole limpet hemocyanin (hemocyanin z organismu Diodora aspersa)

LH luteinizing hormone (luteinizační hormon)

LK levá komora

LSD lysosomal storage disease (lyzozomální střádavé onemocnění)

mAb monoklonální protilátky

MDP muramyldipeptid

MPL monophosphoryl lipid A

MPS mukopolysacharidóza

MTP-PE muramyltripeptidfosfatidyletanolamin

MTX metotrexát

MVA modified vaccinia virus Ankara

NSCLC non-small-cell lung cancer (nemalobuněčný karcinom plic)

NYHA I-IV New York Hearth Association (klasifikace srdečního selhaní podle newyorkské srdeční asociace)

NYVAC New York vaccinia virus

OMPC outer membrane protein komplex (zevní membránový proteinový komplex)

OLT orthotropic liver transplantation (ortotopická jaterní transplantace)

PAI-1 plasminogen activator inhibitor 1 (inhibitor aktivátoru plazminogenu)

PASI psoriasis area severity index (index plochy postižení a závažnosti psoriázy)

PCI perkutánní koronární intervence

PEG polyetylenglykol

PM polymyozitida

PML progresivní multifokální leukoencefalopatie

PRCA pure red cell aplasia (čistá aplazie červené krevní řady)

prGCD plant-derived recombinant glucocerebrosidase (rekombinantní glukocerebrosidáza produkovaná v rostlinách)

PsA psoriatická artritida

PSA prostatický specifický antigen

RA revmatoidní artritida

r-hu recombinant human (lidský rekombinanantní)

RIA radio immuno assay – radioimunoanalýza

RS roztroušená skleróza

RSV respirační syncytiální virus

SARS severe acute respiratory syndrome (syndrom akutního respiračního selhání)

SIRS systemic inflammatory response syndrome (syndrom systémové zánětlivé odpovědi organismu)

SiS Sjögrenův syndrom

SK streptokináza

SLE systémový lupus erythematodes

SRT substrát redukční terapie

SSc systémová sklerodermie

SVR sustained virologic response (setrvalá virologická odpověď)

TAFI thrombin activated fibrinolysis inhibitor (trombinem aktivovaný inhibitor fibrinolýzy)

TNF-α tumor necrosis factor α, β (tumorový nekrotický faktor)

t-PA tissue plasminogen activator (tkáňový aktivátor plazminogenu)

TPO trombopoetin

TPO-R TPO receptor

UC ulcerózní kolitida

USDA United States Department of Agriculture

VEGF vascular endothelial growth factor (vaskulární endotelový růstový faktor)

VIP vazoaktivní intestinální peptid

VLP virus like particles (virům podobné částice)

WADA World Antidoping Agency (Světová antidopingová agentura)

WNV West Nile virus (virus západonilské horečky)

Předmluva

Vážení čtenáři,

dostává se vám do rukou publikace zaměřená na problematiku biologické léčby. Sám pojem biologická léčba vyvolává určitý rozpor – dříve nebyla biologická léčba, když se podávaly a podávají extrakty získané z rostlin či jiných přírodních materiálů? Biologickou léčbu dnes vnímáme jako léčbu ovlivňující regulační mechanismy v buňce na různých úrovních. Jsou to enzymy, hormony, regulační molekuly ovlivňující receptory či signální kaskády, monoklonální protilátky, které jsou připraveny biotechnologickým postupem s vizí v budoucnu využívat modifikované nukleové kyseliny.

Tato monografie shrnuje současné poznání o biologické léčbě, její definici, biotechnologické postupy získávání účinných přípravků. Popisuje využití látek v různých oblastech medicíny – podávání hormonů – inzulin, PTH, krevních derivátů regulujících koagulační kaskádu či využití různých forem erytropoetinu při léčbě anémií. Další část je věnována moderním přípravkům používaných v onkologii, dermatologii, léčbě roztroušené sklerózy či vzácných onemocnění, jako je třeba Fabryho choroba. Velký význam v biologické léčbě mají monoklonální protilátky se širokým uplatněním nejen v léčbě vybraných nádorových onemocnění. Je si třeba uvědomit, že biologická léčba se významně podílí na léčbě idiopatických střevních zánětů, revmatoidní artritidy či hepatitid, ať jde o podávání interferonu či blokátorů TNF-α nebo dalších molekul. Další významnou oblastí využití biotechnologie je vakcinace chránící nejen proti infekčním chorobám, ale v současné době též proti vybraným nádorovým onemocněním.

Autorům se podařilo připravit moderní knihu, která shrnuje současné poznatky z této velmi rychle rozvíjející se oblasti, kdy i kriticky hodnotí možná úskalí či rizika možného zneužití. Vždy si je třeba uvědomit, že léčba pacienta musí zahrnovat širokou paletu léčebných a diagnostických postupů včetně „klasických“ – např. chirurgická léčba přes podávání „nebiologické“ léčby až po moderní a účinnou biologickou léčbu.

Praha 19. září 2011

prof. MUDr. Tomáš Zima, DrSc., MBA

1 Biotechnologie a farmaceutický průmysl

Martin Fusek, Tomáš Ruml

V předkládané publikaci jsme se pokusili o stručný pohled na důležitou a dynamicky se rozvíjející oblast léčiv – na tzv. biologická léčiva. V textu čtenář nalezne krátkou úvodní část, která poskytne základní informace o tomto oboru z hlediska nomenklaturního, nastíní základní postupy vývoje a výroby těchto léčiv, zmíní ekonomické aspekty dané oblasti a zdůrazní molekulární, výrobní a legislativní rozdíly mezi léky nízkomolekulárními a léky připravenými biotechnologickými postupy. Druhá část je potom řazena z hlediska farmakologického a soustřeďuje se na hlavní biologická léčiva dostupná na českém, evropském či americkém trhu. V poslední části se věnujeme dalším aspektům biologických léčiv, jako například specifické diagnostice, či možnému zneužívání těchto látek.

Biologická léčiva vstoupila na trh v roce 1982. Od té doby procházejí téměř exponenciálním vývojem a na rozdíl od ubývajícího počtu nových syntetických léčiv pozorujeme jejich stálý nárůst. V době vydání této knihy tvoří z hlediska prodejů biologická léčiva téměř 20 % všech prodaných léků a je předpoklad, že toto číslo se bude v následujících letech neustále zvyšovat. Na druhou stranu je třeba konstatovat, že náklady spojené s uvedením a dodáváním těchto léčiv na trh jsou vyšší než u syntetických, nízkomolekulárních léčiv.

Biologická léčiva významným způsobem rozšiřují naše možnosti léčby ať již ve smyslu nových alternativ, či směrem ke zcela novým přístupům, a také při léčbě onemocnění, která jsou zatím bez kauzální terapie. Hlavní přístupy používané v oblasti, kterou anglicky psaná literatura nazývá „biopharmaceuticals“ či „biopharmacy“, zahrnují širokou paletu léčebných metod, které můžeme rozdělit na přípravu specifických proteinů jejich expresí v hostitelském organismu (jako například náhrady chybějících peptidů či proteinů – hormonů, enzymů krevní koagulace), stimulaci či naopak potlačení imunitního systému (využití interferonů pro léčbu virových onemocnění či imunosuprese při autoimunitních onemocněních), dále využití protilátek pro blokování funkce jiných proteinů, a to jak u autoimunitních onemocnění, tak v případě onkologických onemocnění, a v neposlední řadě nové přístupy k přípravě vakcín, dále xenotransplantace, použití uměle připravených biopolymerů, regenerativní medicínu, buněčné transplantace a genové terapeutické přístupy.

1.1 Vymezení pojmů biologická léčiva, biotechnologie, biosimilars, orphan drugs a poznámky k názvosloví biologických léčiv

Biotechnologie a léčiva

Biotechnologií se většinou rozumí výrobní proces, který závisí na funkci živého organismu, nebo na jeho části. Biotechnologie má velmi dlouhou historii (například v potravinářství). Rozvoj výrobních postupů, které závisí na funkci živých organismů nebo jejich částí se postupně rozšiřoval do mnoha oborů. Zavedením výroby antibiotik ve čtyřicátých letech 20. století se biotechnologie začala masově uplatňovat i ve farmaceutickém průmyslu. V současnosti jsou biotechnologické postupy základem celé řady farmaceutických výrob a můžeme je rozdělit na dva základní směry: (1) výroby, kde do produkčního (hostitelského) organismu není vnesena cizorodá genetická informace (výroba antibiotik, námelových alkaloidů, některých psychotropních látek /efedrin/, některých imunosupresivních látek /cyklosporin/, některých kancerostatik /doxorubicin/ aj.), (2) výroby, kdy požadovaný produkt je získán právě díky vnesené genetické informaci pro daný protein za využití genetického inženýrství (monoklonální protilátky, erytropoetin, faktory krevního srážení, gonadotropiny a další). Třetím směrem, který ale čeká na svůj rozvoj, je vnášení genetické informace přímo do buněk či tkání pacienta, tedy genové terapie.

Biologická léčiva a související názvy

Pojmy biologická léčiva, bioléčiva, biologika se v češtině používají zatím jako synonyma a často jsou jednotlivými autory vymezena různým způsobem. Tento stav je dán několika fakty, a to jednak určitým opožděním domácí odborné literatury a jednak nejednotností původní anglicky psané literatury. Česká odborná literatura si zatím nevytvořila jednotné názvosloví pro obor, jehož obecný název v anglické literatuře zní „Biopharmacy“ či „Biopharmaceuticals“. V češtině je pojem „biofarmacie“ vyhrazen pro jiný obor (zjednodušeně pro sledování osudu látek v organismu). Mezi tzv. „biopharmaceuticals“ je v anglické literatuře zařazována celá paleta léčebných produktů a postupů – od rekombinantně připravených proteinů až po využití kmenových buněk či od xenotransplantací až po genové terapie. V této knize se budeme soustřeďovat podrobněji na jednu část z oboru „biopharmaceuticals“, a to především na využití rekombinantních proteinů v humánní terapii či profylaxi. Pro proteiny, které jsou připraveny v hostitelském organismu (například Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae, tkáňové kultury živočišných buněk) rekombinantními technologiemi a po izolaci a charakterizaci použity pro léčbu pacientů se v anglické literatuře vžily názvy jako biological drugs, biologicals nebo zkráceně biologics (bohužel ale například název biologics je některými autory chápan jako synonymum k biopharmacy, což jen prohlubuje názvoslovnou nejasnost). V češtině není zatím názvosloví v této oblasti kodifikováno, a proto si dovolíme používat pojem „biologická léčiva“ pro proteinová či peptidová léčiva připravená expresí genů vnesených do hostitelského organismu.

Další odlišností v oblasti biologických léčiv oproti situaci u klasických léků jsou léčiva, která jsou uvedena na trh po vypršení původní patentové ochrany tzv. biosimilars. V oblasti „klasických“ (tzn. nízkomolekulárních, nebo také syntetických) léčiv je zaveden pro taková (ne již originální) léčiva pojem generické léčivo (generikum). Tento pojem se ve světě biologických léčiv nepoužívá a v evropském regionu je ražen název „biosimilars“, v americkém regionu název „follow on biologics“ (FOB). Čeština zatím odpovídající název nemá, proto si dovolíme používat název biosimilars. Není náhodou, že se pro takové následné produkty používá název odlišný od situace u nízkomolekulárních látek. Jak vyplyne z následujících kapitol, u biologických léčiv je totiž složitější (ne-li prozatím nemožné) porovnat produkty téhož proteinu od různých výrobců z hlediska všech parametrů, které mohou ovlivnit zdraví pacienta.

Řada biologických léčiv (především v oblasti léčiv dědičných metabolických poruch a řady dětských onemocnění) vstupuje na trh ve speciálním režimu schvalování a jejich obecné označení je v angličtině „orphan drugs“ („sirotčí“ léky). Pojem „orphan drugs“ byl zaveden pro léky (jak klasické, tak biologické), které jsou určeny pro relativně malou část populace, která trpí specifickým onemocněním (například Fabryho nebo Gaucherovou chorobou). Producenti, jejichž léky spadají do povolovacího procesu v režimu „orphan drugs“, jsou regulačními autoritami částečně zvýhodněni. Především z logických důvodů není požadován tak veliký počet pacientů pro klinické testování, pro daný lék je prodloužena ochrana na trhu před nástupem generických léků či biosimilars, producent má daňové úlevy a podobně.

Poslední poznámku této kapitoly věnujeme názvosloví konkrétních biologických léčiv. Toto názvosloví podléhá podobným pravidlům jako názvy léčiv obecně. Většinou se biologická léčiva označují obchodními názvy (většinou registrovaná značka). Tyto názvy se mohou lišit podle indikace. Například lidský růstový hormon uváděný na trh firmou Merck-Serono má obchodní názvy SAIZEN v indikaci dětské deficience růstového hormonu, SEROSTIM pro léčbu kachexie u pacientů infikovaných virem HIV a ZORBTIVE pro léčbu syndromu krátkého střeva. Jde vždy o rekombinantní lidský růstový hormon, ale může se lišit formulací, dávkou a především indikací, pro kterou je látka povolena. Dále jsou tato léčiva označována názvem, který přijaly pro dané léčivo schvalovací orgány (FDA, EMEA) a který je odvozen od biochemického nomenklaturního názvu. Například pro produkt PEGASYS, což je rekombinantní interferon-α-2a s chemickou modifikací polyetylenglykolem, používá FDA název

peginterferon-α-2a. Zvláštní pravidla platí pro názvosloví monoklonálních protilátek, u kterých byla vytvořena poměrně komplikovaná nomenklatura, kdy se vedle obchodního názvu užívá systematické pojmenování. Základní principy tohoto názvosloví můžeme shrnout následovně: Pro monoklonální protilátky a jejich fragmenty je používána koncovka -mab. Označení a identifikace monoklonálních protilátek podle původu je dána písmenem před touto koncovkou, tj. o – myší (-omab), a – potkaní (-amab), e – křeččí (-emab), i – z primátů (-imab), u – humánní (-umab) a xi – chimérní (-ximab). Orientačně lze říci, že v názvu se objevuje i upřesnění podle typu indikace, např. bac- (bakteriální), lim- (imunitní), les- (infekční léze) a cir- (kardiovaskulární).

Pro nádorová onemocnění jsou názvy specifické podle typu orgánové predilekce, např. col (kolorektální), mel (melanom), mar (prsní mléčná žláza), got (testes), gov (ovaria), pr(o) (prostata) a tu(m) (různé typy malignit).

Například léčivo s obchodním názvem CAMPATH je humanizovanou protilátkou proti receptoru CD52 a používá se pro léčení chronické lymfocytární leukémie. Jeho systematický název je alemtuzumab, kde koncovka -umab značí humanizovanou protilátku a písmena -tu- určují indikaci pro léčení maligních onemocnění.

1.2 Historický vývoj a postavení biologických léčiv na trhu

V šedesátých a sedmdesátých letech 20. století naše znalosti biologie, biochemie, molekulární biologie, genetiky a dalších oborů umožnily vznik zcela nových biotechnologických postupů, které ve velké míře závisí na cílené změně genetické informace v organismech. Využití takových biotechnologických postupů bylo zároveň podmíněno zavedením izolačních technik a technik analýzy biologických makromolekul. Proto se často uvádí, že pod pojmem „moderní biotechnologie“ se rozumí „použití buněčných a biomolekulárních procesů pro řešení problémů a pro výrobu produktů“. Další definice biotechnologie, kterou můžeme nalézt, je formulována jako „aplikace vědy a technologie na živé organismy nebo jejich části, výrobky a modely pro přeměnu živých i neživých materiálů za účelem vytváření znalostí, zboží a služeb“.

Řada léčiv byla a je získávána izolací z geneticky neupravených organismů. Mezi ně patří například antibiotika a alkaloidy, které se vyrábějí extrakcí z mikroorganismů, a nebo krevní deriváty, pro něž je výchozím materiálem lidská dárcovská krev. Mezi posledně jmenované patří mimo jiné faktory, které se účastní krevního srážení a které se používají při léčbě hemofilie. Pro pasivní imunizaci se používají izolované protilátky a od dvacátých let 20. století byl ze zvířecích zdrojů izolován inzulin pro léčbu diabetu. Takto připravené léky sehrály velmi důležitou roli v léčbě mnoha onemocnění. Nicméně jejich použití v sobě skrývá i rizika a obecně pozorujeme jejich ústup spolu s nástupem rekombinantně připravených léčiv. Hlavním nebezpečím u proteinů izolovaných z přírodních zdrojů (lidská krev, zvířecí orgány) je možný přenos infekčních chorob.

Farmaceutický průmysl se po druhé světové válce dynamicky rozvíjel a zažil dvouciferné meziroční nárůsty jak v prodejích léčiv, tak v ziscích akcionářů. Tento růst byl podmíněn množstvím nově objevených originálních léčiv, zahrnujících antibiotika, psychofarmaka, antirevmatika, léky aplikované při kardiovaskulárních onemocněních či k prevenci takových chorob. Rozvoj byl dále ovlivněn příhodnou patentovou politikou a v neposlední míře i zájmem společnosti vydávat za nová léčiva značné prostředky. Vzestupný trend se zpomalil v polovině osmdesátých let a vedl k rozvoji výroby generických léčiv, tj. léčiv, kterým skončila patentová ochrana, a která generičtí výrobci nabízejí za ceny podstatně nižší než originální výrobci. Výrobci originálních léčiv pocítili pokles obratu i zisku. Do toho vstoupily stále se zvyšující náklady na vývoj nových látek především díky zpřísňující se legislativě (obr. 1.1). Výrobci reagovali zvýšením výdajů na výzkum a vývoj, přičemž množství tzv. terapeutických cílů bylo omezené a nové cílové molekuly byly objevovány jen pomalu.

Obr. 1.1 Růst nákladů na vývoj nového léčiva

Zvýšená konkurence donutila velké firmy ke spojování a vzniku obřích nadnárodních společností. Vysoké náklady na výzkum a vývoj, relativně krátká patentová ochrana a s tím spojená konkurence generických výrobců a v neposlední řadě absence snadno dostupných cílů vedou v posledních letech k malému počtu nově zavedených sloučenin (NCE – new chemical entities), přičemž řada z nich nepřináší očekávané zisky.

Novým impulzem pro rozvoj farmaceutického průmyslu bylo zavedení prvních biologických léčiv na trh v osmdesátých letech 20. století. Jako první uvedly farmaceutické firmy na trh peptidy, které byly používány jako léčiva již dříve, ale byly izolovány z materiálů obvykle živočišného původu. První takové léčivo byl rekombinantní inzulin povolený k prodeji v USA v roce 1982. Následovala řada dalších léčiv jako rekombinantní lidský růstový hormon, rekombinantní vakcína proti viru hepatitidy B, interferony, erytropoetin a další. Vývoj v této oblasti ukazuje obrázek 1.2.

Obr. 1.2 Počty nově přihlášených biotechnologických léčiv v období 1982–2009 (data FDA): modrá řada – počty nově registrovaných rekombinantních bioléčiv, šedá řada – počty nově registrovaných nerekombinantních bioléčiv (vakcíny, krevní deriváty)

Při uvádění prvních bioléčiv na trh byly náklady na jejich vývoj podstatně nižší než v případě klasických syntetických léčiv. To bylo způsobeno tím, že šlo vlastně o známé látky a změnil se pouze způsob jejich výroby. Odpadla tudíž větší část preklinického výzkumu, která u syntetických léčiv zahrnuje syntézu nových látek a jejich základní biologické testování, výběr vhodných vůdčích sloučenin a jejich hlubší farmakologické a toxikologické testování, které tvoří asi 40 % celkových nákladů na vývoj nového léčiva. Zbylých 60 % jsou náklady na klinické zkoušení, a ty jsou v zásadě stejné jak pro malé organické molekuly, tak pro bioprodukty. Trend nízkých nákladů spojených se zaváděním nových biologických léčiv však skončil. Náklady na vývoj biologických léčiv a syntetických léčiv jsou nyní podobné a v budoucnosti dále porostou. To vyvolává snahu o zavedení levnějších „biosimilars“. Nicméně biosimilars nebudou znamenat výrazné snížení ceny oproti originálním přípravkům, protože se na ně aplikuje jiný legislativní proces než u generických léků, který stále vyžaduje určitý rozsah klinického testování, a tudíž zvyšuje cenu produktu.

Výnosy ze současných biotechnologických léčiv jsou nezanedbatelné. Tabulka 1.1 uvádí prodeje 10 nejprodávanějších bioléčiv v roce 2008 a tabulka 1.2 ukazuje prodeje skupin bioléčiv.

Tab. 1.1 Nejprodávanější biologická léčiva v roce 2008

název

cíl/mechanismus

typ látky

hlavní indikace

prodeje

v roce 2008

(v miliardách USD)

etanercept

ENBREL

TNF-α

antagonista

dimerní fúzní protein rozpustného TNF receptoru a Fc fragmentů protilátek

revmatoidní

artritida

6,49

infliximab

REMICADE

TNF-α

antagonista

rekombinantní, chimérní monoklonální protilátka

revmatoidní artritida, Crohnova choroba, idiopatické střevní záněty atd.

5,335

epoetin α

EPOGEN,

PROCRIT, EPREX, ESPO

receptor pro erytropoetin

rekombinantní protein

anémie

5,123

rituximab

RITUXAN/

MABTHERA

CD20

rekombinantní chimérní monoklonální protilátka

non-Hodgkinův lymfom

5,099

adalimumab HUMIRA

TNF-α antagonista

rekombinantní, lidská, monoklonální protilátka

revmatoidní

artritida

4,521

bevacizumab AVASTIN

VEGF

rekombinantní, humanizovaná, monoklonální protilátka

metastatická rakovina tlustého střeva spolu s 5-FU, 1-linie NSCLC plus karboplatina, paklitaxel

4,484

trastuzumab HERCEPTIN

HER2

rekombinantní, humanizovaná, monoklonální protilátka

HER2 pozitivní metastatická rakovina prsu

4,384

darbepoetin α,

ARANESEP, NESP

erytropoetin receptor

inženýrsky

modifikovaná

varianta

proteinu

anémie

3,344

pegfilgrastim NEULASTA

G-CSF receptor

pegylovaný, rekombinantní lidský G-CSF s počátečním methioninem

neutropenie

3,318

inzulin

glargin

LANTUS

inzulin receptor

rekombinantní modifikovaný inzulin

diabetes mellitus 1. a 2. typu

3,13

Table of Contents

Biologická léčiva

Seznam autorů

Seznam zkratek

Předmluva

1 Biotechnologie a farmaceutický průmysl

1.1 Vymezení pojmů biologická léčiva, biotechnologie, biosimilars, orphan drugs a poznámky knázvosloví biologických léčiv

1.2 Historický vývoj a postavení biologických léčiv na trhu

1.3 Specifika biologických léčiv

1.4 Základní přístupy vývoje a výroby biologických léčiv

1.4.1 Exprese vbakteriích

1.4.2 Exprese vkvasinkách

1.4.3 Exprese vtkáňových kulturách

1.4.4 Transgenní rostliny

Literatura

2 Klinické využití biologických léčiv

2.1 Rekombinantní hormony a jejich využití vterapii

2.2 Krevní deriváty a jiné přípravky ovlivňující hemostázu vyrobené biotechnologickou metodou

2.3 Využití biologických léčiv vterapii cytopenií

2.4 Enzymy pro léčbu dědičně podmíněných poruch intermediárního metabolismu

2.5 Využití biologické léčby u imunitně podmíněných či autoimunitních onemocnění

2.5.2 Biologická léčiva vdermatologii

2.5.3 Biologická léčiva používaná vterapii idiopatických střevních zánětů

2.5.4 Biologická léčba zánětlivých revmatických onemocnění

2.6 Biologická léčiva využívaná vléčbě roztroušené sklerózy

2.7 Biologická léčba vonkologii

2.7.3 Obecná farmakologie protinádorových terapeutických protilátek

2.7.4 Biologická léčiva vhematoonkologii

2.7.5 Monoklonální protilátky v léčbě solidních nádorů

2.8 Význam biomarkerů pro indikaci cílené biologické léčby vonkologii

2.8.2 Prognostické a prediktivní faktory

2.9 Využití biologických léčiv v léčbě virových hepatitid

2.9.1 Interferony

2.9.2 Základy protivirové terapie

3 Moderní přístupy kvakcinaci

3.4 Vakcíny vklinické praxi

3.8 Experimentální adjuvans, nosiče a pomocné látky

4 Zneužívání biologických léčiv

4.1 Příklady hlavních biotechnologicky připravovaných dopingových látek

5 Výhledy do budoucna – genová terapie a léčiva na bázi DNA