Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

METABOLICKÝ SYNDROM

Nové postupy

Autorský kolektiv:

Prof. MUDr. Richard Češka, CSc.

Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.

Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc.

Doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D.

© Grada Publishing, a.s., 2011

Obrázky dodali autoři.

Cover Design © Grada Publishing, a.s., 2011

Vydala Grada Publishing, a.s.

U Průhonu 22, Praha 7

Odpovědná redaktorka Mgr. Helena Vorlová

1. vydání, Praha 2011

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

Názvy produktů, firem apod. použité v této knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků,což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádnéprávní důsledky.

ISBN 978-80-247-4092-8 (tištěná verze)

ISBN 978-80-247-7212-7 (elektronická verze ve formátu PDF)

ISBN 978-80-247-7213-4 (elektronická verze ve formátu EPUB)

ISBN 978-80-247-7680-4 (elektronická verze ve formátu MOBI)

Úvod

Od roku 2005 pořádáme pod záštitou 3. interní kliniky Všeobecné fakultní nemocnice a 1. lékařské fakulty UK ve spolupráci s firmou JS Partner dva cykly seminářů. Jarní je věnován metabolickému syndromu (přednáší pravidelně kromě mne doc. A. Šmahelová z Hradce Králové, prof. M. Souček z Brna a prof. R. Češka z Prahy), podzimní je věnován léčbě diabetika (přednáší kromě mne doc. A. Šmahelová z Hradce Králové, prof. M. Souček z Brna a prof. J. Rybka ze Zlína). Oba cykly probíhají v 6–7 městech a účastní se jich vždy kolem 1000 lékařů. Tento vzrůstající počet zájemců nás těší a vedl k tomu, že jsme byli osloveni nakladatelstvím Grada Publishing, aby vždy po semináři byl jeho obsah vydán i knižně.

Letos, tedy poprvé v době zahájení podzimního cyklu seminářů, je publikován obsah jarního semináře Metabolický syndrom.

Doufám, že v této tradici bude i v budoucnu možné díky sponzorům pokračovat a že si nad knížkou připomenete i zajímavé informace z jarního cyklu seminářů.

září 2011 prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc.

Úvod k problematice metabolického syndromu

Pojem metabolický syndrom zazněl poprvé v roce 1988 v slavnostní Bantingově přednášce profesora Reavena. Je to tedy onemocnění relativně mladé, definované před 23 lety. Za tuto dobu byla definice několikrát změněna, opakovaně byly význam onemocnění i sama jeho existence neúspěšně zpochybňovány. Bylo vydáno mnoho monografií o tomto syndromu a každým rokem přibývají další; i těch českých je několik. Místo zpochybňování této diagnózy tak publikací o metabolickém syndromu výrazně přibývá. Od roku 1990 do roku 2000 vystoupal počet článků o metabolickém syndromu v evidenci PubMed publikovaných za jeden rok ze 100 na 1000. V roce 2005 přesáhl tento počet 5000. V posledních letech se roční počet článků ustálil na 8000 až 9000. Spektrum pohledů na toto onemocnění se významně rozšiřuje. Zejména některým novějším aspektům metabolického syndromu byl věnován i letošní – již šestý cyklus seminářů.

1 Metabolický syndrom a kardiovaskulární onemocnění

Miroslav Souček

Metabolický syndrom (MS) je považován za jeden z nejvýznamnějších rizikových faktorů vzniku kardiovaskulárních (KV) onemocnění. Je spojen s řadou klasických, ale i nově definovaných KV rizikových faktorů, stejně tak jako s časnými příznaky subklinického KV poškození. Těsný vztah mezi různými složkami MS a jejich společné působení vede k pochopení příčin a jejich následků. Výskyt MS celosvětově narůstá, a to zejména v souvislosti s velkým příjmem kalorické stravy, sedavým způsobem života a zvyšováním výskytu obezity. Vysoká prevalence poškození cílových orgánů a špatná prognóza byly prokázány v celé řadě prospektivních studií. Léčba musí být zaměřena jak na snížení vysokého rizika KV onemocnění, tak na prevenci rozvoje diabetes mellitus 2. typu. Léčba spočívá v působení proti probíhajícím mechanizmům vzniku MS. To zahrnuje ovlivnění životního stylu, které účinně snižuje viscerální obezitu spolu s použitím látek bránících vzniku inzulinové rezistence či nárůstu hmotnosti. Také je důležité léčit jednotlivé složky MS. Kontrola krevního tlaku by měla být založena na režimových opatřeních. Pokud je třeba medikamentózní léčba, pak by měly být preferovány ACE inhibitory, blokátory AT_1 receptorů pro angiotenzin II či blokátory kalciových kanálů (BKK) a centrálně působící léky. Pohled na MS se v průběhu let vyvíjí, prohlubují se znalosti o jeho příčinách, hledají se širší souvislosti a nové terapeutické možnosti. V klinické praxi výskyt MS pomáhá vyhledávat osoby s vyšším rizikem KV onemocnění (včetně onemocnění srdce), a umožňuje tak včasnou intervenci.

Primární riziko KV onemocnění se určuje především ze základních rizikových faktorů aterosklerózy, mezi něž patří věk, pohlaví, kouření, koncentrace celkového a eventuálně HDL-cholesterolu a systolický krevní tlak. Při zjištění středního (3–5%) nebo nízkého rizika (< 3%) pro KV onemocnění dle tabulek rizika SCORE pro Českou republiku je třeba sledovat i novější rizikové faktory, kam patří faktory související s inzulinovou rezistencí a další biomarkery, např. mikroalbuminurie, C-reaktivní protein, N-terminální frakce natriuretického peptidu typu B (NT-proBNP) aj.

Inzulinová rezistence, neboli snížená citlivost tkání k vlastnímu inzulinu, úzce souvisí s nepoměrem mezi sympatickou a parasympatickou aktivitou ve prospěch sympatiku. Který z těchto mechanizmů je primární a který sekundární, lze těžko určit. Jde o velmi složitou poruchu metabolizmu, proto nebylo jednoduché stanovit klinicky použitelnou definici pro MS.

Český institut metabolického syndromu (www.cims-ops.cz) si zvolil za kritéria:

- obvod pasu u mužů ≥ 102 cm, u žen ≥ 88 cm,

- krevní tlak ≥ 130/85 mm Hg nebo antihypertenzní léčba,

- koncentrace triglyceridů ≥ 1,7 mmol/l,

- koncentrace HDL-cholesterolu < 1 mmol/l u mužů a < 1,3 mmol/l u žen nebo hypolipidemická léčba,

- glykemie ≥ 5,6 mmol/l nebo antidiabetická léčba.

Přítomnost tří a více rizikových faktorů definuje metabolický syndrom.

Osoby s metabolickým syndromem jsou charakterizovány proaterogenním, prozánětlivým a prokoagulačním stavem. Mají sníženou fibrinolytickou aktivitu a zvýšené prozánětlivé markery a markery systémového zánětu. Řada prací prokazuje, že inzulinová rezistence vede k endotelové dysfunkci a systémovému zánětu. Lehký zánět endotelu se projevuje vyššími koncentracemi cirkulujících cytoadhezivních molekul – selektinu E a P, integrinů a molekul ICAM (intercellular adhesion molecule) a VCAM (vascular cell adhesion molecule). U osob s MS byly dále pozorovány vyšší koncentrace prozánětlivých cytokinů, např. vyšší koncentrace TNF-α (tumor necrosis factor alfa), IL-6 (interleukin-6) a IL-1, což je u těchto osob v pozitivní asociaci s vyšším rizikem vzniku diabetes mellitus 2. typu, jak prokázaly některé prospektivní studie. Prozánětlivé cytokiny stimulují řadu tkání k produkci zánětlivých cytokinů, z nichž k nejdůležitějším patří C-reaktivní protein. Nízké koncentrace hsCRP jsou spolehlivým markerem mírného cévního zánětu a zároveň, jak prokázaly prospektivní studie, nezávislým prediktorem rizika aterosklerózy a jejích komplikací u osob s MS. Za referenční hodnotu hcCRP s nízkým rizikem pro KV onemocnění se považuje < 1 mg/l, za referenční hodnotu se středním rizikem 1–3 mg/l a za referenční hodnotu s vysokým rizikem > 3–10 mg/l. U pacientů s MS lze použít tento marker k podpoře diagnózy MS i ke stanovení rizika vzniku diabetes mellitus 2. typu. Endotelová dysfunkce se známkami zánětu ve stěně arterií se považuje za počáteční stadium aterogeneze. Je odpovědná za rozvoj mikroalbuminurie, která je známkou nejen narušení funkce glomerulů ledvin, ale je zároveň markerem vysokého rizika mikro- i makroangiopatických komplikací, tj. markerem rizika KV onemocnění i celkové mortality. Dysfunkce endotelu je však také dysbalance hemostázy a projevuje se vyššími koncentracemi prokoagulačních faktorů, např. von Willebrandova faktoru, fibrinogenu, solubilního trombomodulinu a endotelinu-1. Zvýšené koncentrace fibrinogenu jsou popisovány především u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Zvýšený koagulační faktor VII se vyskytuje hlavně u osob s MS a současnou hypertriglyceridemií. Na dysregulaci hemostázy u jedinců s MS se podílí také zvýšená aktivita trombocytů.

V literatuře najdeme výsledky velkých studií, které u pacientů s MS prokázaly zvýšené riziko vzniku KV onemocnění, např. ischemické choroby srdeční nebo ischemické mozkové příhody. Podle použité definice a sledované populace stoupá riziko KV chorob 1,5–4násobně. Někteří autoři udávají zvýšený výskyt KV onemocnění u pacientů s MS jen v souvislosti s některými trojkombinacemi faktorů nebo jednoduše s přítomností jednotlivých rizikových faktorů (hypertriglyceridemie, obezita, poruchy glukózové tolerance) a ne syndromu jako takového. Postižení KV systému a výskyt diabetes mellitus 2. typu se zvyšuje s rostoucím počtem složek MS a liší se i podle míry jejich vyjádření, přítomnosti diabetes mellitus nebo jiných rizikových faktorů, které nejsou součástí MS (věk, pohlaví, kouření) (obr. 1.1). Nelze očekávat, že pomocí kritérií MS budou identifikovány všechny osoby se zvýšeným rizikem rozvoje KV chorob. Výskyt MS by měl spíše pomoci cíleně doporučit změnu životního stylu osobám se zvýšeným rizikem. Nelze zapomínat, že i osoby bez MS mohou mít významně zvýšené riziko KV onemocnění. V klinické praxi lze na jeho stanovení využít tabulky SCORE. Evropská doporučení pro léčbu hypertenze uvádějí rizikové faktory včetně kritérií MS umožňující stanovit celkové KV riziko označované jako globální kardiovaskulární kardiometabolické riziko.

Řada studií prokázala, že MS především u hypertoniků je spojen s vysokou prevalencí hypertrofie levé komory srdeční (LVH) a že se vyskytuje v celém věkovém rozmezí. Složky MS jsou také často spojeny s EKG a echokardiografickými známkami LVH. Vliv MS na strukturu levé komory byl zřejmý spíše u žen než u mužů a byl částečně nezávislý na vlivu hemodynamických a nehemodynamických parametrů ovlivňujících masu levé komory včetně TK při 24hodinové monitoraci. Analýza faktorů masy levé komory ukázala, že ztluštění zadní stěny a interventrikulárního septa jsou signifikantně spojeny s komponentami MS oproti velikosti levé komory, kde prokázáno nebylo. Dilatace levé síně, prognostická známka pro vznik fibrilace síní a kardioembolických mozkových příhod, je také spojena s obezitou, hyperglykemií nalačno a MS, bez závislosti na mase levé komory a jejích rozměrech.

Obr. 1.1 Metabolický syndrom jako prediktor koronární příhody (CHD) a diabetu ve WOSCOPS (dle www.cardiometabolic-risk.org a Sattar N, et al. Circulation 2003; 108: 414–419)

Taktéž mikroalbuminurie je jednou z časných diagnostických známek MS. Prevalence mikroalbuminurie se zvyšuje s nárůstem komponent MS, což platí i pro nediabetiky. Mikroalbuminurie u hypertoniků je často spojena s hyperinzulinemií a známkami inzulinové rezistence. MS byl na základě průřezových studií u hypertoniků spojen s nízkou glomerulární filtrací (GF) potvrzenou MDRD. Stejně tak je řada komponent MS lineárně spojena s prevalencí GF pod 60 ml/min/1,73 m².

Je také prokázáno, že rychlost pulzní vlny v aortě (PVW) jako marker tuhosti aortální stěny a nezávislý prognostický faktor KV morbidity a mortality je vyšší u hypertoniků s MS a je spojen s velkou arteriální rigiditou. Metabolický syndrom je také spojen s rychlejší progresí aortální tuhosti při narůstajícím věku nezávisle na hlavních kardiovaskulárních rizikových faktorech. Větší tuhost nebyla prokázána jen na aortě, ale také na karotických tepnách, ve vztahu k rostoucímu počtu složek MS. Vztah mezi MS a poměrem tloušťky intima-medie na karotických tepnách (IMT) byl prokázán v několika studiích, ale ve slabší vazbě, než byl nalezen pro další markery orgánového poškození, jakými jsou LVH či mikroalbuminurie a i s faktory zahrnujícími kromě hypertenze i hraniční glykemii nalačno, LDL-cholesterol, GF a kouření. Ve velké studii provedené v Japonsku byla nalezena progresivní stoupající prevalence aterosklerózy karotid s nárůstem počtu složek MS u hypertoniků. Tento vztah neplatil u normotoniků. I když jsou dostupná data o poškození malých arterií u pacientů s DM 2. typu, data o vlivu složek MS na malé arterie nemáme, a to i přesto, že mikrovaskulární dysfunkce se používá k vysvětlení vztahu mezi hypertenzí, obezitou a poruchou metabolizmu glukózy.

Zkoumání vztahu MS a DM prokázalo, že tito pacienti mají minimálně 2× až 3× vyšší úmrtnost na kardiovaskulární onemocnění, tj. především na ischemickou chorobu srdeční nebo cévní mozkovou příhodu. Novější studie však prokázaly, že riziko KV onemocnění při MS podstatně roste i bez přítomnosti DM, resp. že současný rozvoj DM toto riziko jen dále zvyšuje. Jako příklad můžeme uvést studii NHANES II (National health and nutrition examination study), která posuzovala přes 6000 osob. Byla zde významně vyšší KV mortalita i morbidita u osob s MS (s DM i bez DM) diagnostikovaným dle kritérií ATP III. Kromě toho studie potvrdila, že i výskyt osamocené jedné či dvou složek MS může významně zhoršit KV riziko. A to dokonce až kvantitativně, tj., že při vyšším parametru riziko kvantitativně narůstá, obdobně jako je to již prokázáno u hypertenze a hladiny cholesterolu. Také výše uvedená studie potvrdila, že diagnostikovaný MS byl spojen s vyšším výskytem KV mortality a morbidity, a přitom prediktivní význam MS byl nezávislý na dalších známých kardiovaskulárních rizikových faktorech jako kouření, hypertenzi či zvýšené hladině cholesterolu.

Zvýšené mortalitní riziko spojené s MS je zvláště významné u pacientů, kteří již prodělali KV příhodu, resp. mají již vyvinuto KV či cerebrovaskulární onemocnění. Například dle Zellera et al. byl výskyt MS u populace pacientů hospitalizovaných s akutním infarktem myokardu až o 30 % vyšší a tato kombinace byla spojena s vyšší mortalitou v období po příhodě a vyšším rizikem rozvoje závažného srdečního selhání.

Zajímavou otázkou je, zda zvýšené KV riziko spojené s MS lze zachytit také v časném stadiu, tj. v počátcích procesu rozvoje poškození cílových orgánů, jako je srdce, ledviny, mozek či cévy. Jde o stadium, kdy poškození cílových orgánů je sice již sekundárním a střednědobým projevem, ale ještě předchází přítomnosti zjevných příznaků KV onemocnění. Případnou kauzální souvislost mezi MS a tímto poškozením lze sledovat dostupnými neinvazivními vyšetřovacími metodami. Pro postižení srdce to je zejména echokardiografické vyšetření srdce (struktura a funkce levé komory). Vztah mezi MS a již počátečními změnami vedoucími k rozvoji KV onemocnění skutečně existuje. Například v roce 2004 publikovaná italská studie Cuspidiho et al., provedená na 447 mladých osobách s jen mírnou esenciální hypertenzí, neměla mezi osobami s MS (dle kritérií ATP III, šlo o cca 30 % vzorku) a osobami s nediagnostikovaným MS významné rozdíly v hodnotách ambulantně měřeného krevního tlaku. Rozdíl při echokardiografickém vyšetření (ve smyslu známek hypertrofie levé komory a koncentrické remodelace) byl však ve skupině s MS častější. Podobně byl vyšší ve skupině s MS výskyt mikroalbuminurie. Je třeba říci, že obecně bude potřeba ještě dalších dat o vztahu MS k poškození cílových orgánů, a to nejlépe z neselektovaných populací. Pokud se však tato souvislost potvrdí, bude to jasný důvod pro doporučení včasného terapeutického zásahu i u osob s MS ještě v subklinickém stadiu. Na základě uvedených poznatků v každém případě můžeme konstatovat, že MS je významný predikční faktor KV rizika včetně poškození srdce, kterému je třeba věnovat v klinické praxi zvýšenou pozornost.

Léčba MS u pacientů se subklinickým nebo orgánovým poškozením KV systému vyžaduje komplexní terapeutický přístup. U obézních pacientů je vhodné snížit hmotnost a následně ji udržet. Snížení hmotnosti prostřednictvím nízkokalorických diet a zvýšení fyzické aktivity ovlivňuje hlavní mechanizmus MS a je doporučováno jako léčba první volby. Přijatelným cílem je snížení hmotnosti o 7–10 % v průběhu 6–12 měsíců. Dlouhodobé udržení redukce hmotnosti lze dosáhnout přidáním pravidelné fyzické aktivity. Současná doporučení navrhují minimální denní fyzickou aktivitu ve střední zátěži po dobu alespoň 30 minut. Dalším zvýšením fyzické aktivity jen vzroste její pozitivní efekt. Dietní opatření doporučují omezit příjem nasycených tuků, omezení příjmu jednoduchých cukrů a zvýšení příjmu ovoce, zeleniny a cereálií. Samozřejmostí je nekouřit. Kromě režimových opatření jsou k dispozici tzv. antiobezitika (orlistat) nebo bariatrická léčba.

Léčba diabetes mellitus 2. typu zahrnuje režimová opatření, perorální antidiabetika v monoterapii nebo v kombinaci (metformin, deriváty sulfonylmočoviny, glitazony), individuálně lze využít novější preparáty, jako jsou gliptiny a inkretinová mimetika. V případě neuspokojivé kompenzace je nutné včasné zahájení inzulinové terapie v některém z konvenčních nebo intenzifikovaných režimů včetně inzulinové pumpy.

V léčbě dyslipidemií jsou nutná nefarmakologická opatření (redukce váhy, dietní léčba a pravidelná tělesná aktivita). V rámci farmakologické léčby jsou kromě nejčastěji používaných statinů a fibrátů k dispozici také inhibitory vstřebávání cholesterolu, pryskyřice a nově i niacin. Vliv statinů na redukci KV rizika potvrdila řada klinických studií.

Vzhledem k tomu, že problematice diabetes mellitus a dyslipidemie se věnují ostatní kapitoly této knihy, zaměřím se na léčbu vysokého krevního tlaku u pacientů s MS v prevenci KV poškození. V léčbě arteriální hypertenze při hodnotách ≥ 130/85 mm Hg by měla být zahájena nefarmakologická opatření a při hodnotách ≥ 140/90 mm Hg léčba farmakologická. Cílové hodnoty jsou k 130/80 mm Hg.

Po změně životního stylu jsou doporučovány takové léky, které snižují inzulinovou rezistenci a mají vliv na lipidové spektrum a glykemii. V monoterapii jsou preferovány inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) a blokátory AT_1 receptorů pro angiotenzin II (AT_1) či blokátory kalciových kanálů (BKK) před diuretiky a beta-blokátory, pokud nejsou tyto léky indikovány z jiných důvodů. Do kombinační terapie volíme metabolicky neutrální antihypertenziva (např. blokátory kalciových kanálů, centrálně působící antihypertenziva). Při nutnosti kombinace je možné použít malé dávky diuretik. Kombinace thiazidových diuretik a beta-blokátorů by neměla být používána. Vliv léčby na další komponenty MS je důležitým momentem léčby, který rozhoduje o její další úspěšnosti. ACEi, AT_1 blokátory, BKK ve srovnání s diuretiky a beta-blokátory vedly ke snížení četnosti výskytu nově vzniklého diabetu. Například studie STAR (The study of trandolapril/verapamil SR and insulin resistance) prokázala snížení rizika nově vzniklého diabetu u obézních pacientů s poruchou glukózové tolerance, normální funkcí ledvin a hypertenzí léčenou fixní kombinací trandolapril/verapamil v porovnání s léčbou kombinací losartan/hydrochlorothiazid. Nejčastěji uváděnou metabolickou změnou v souvislosti s užíváním antihypertenziv je inzulinová rezistence. K té dochází kombinací snížené mikrocirkulace ve svalu a snížením intracelulárního metabolizmu glukózy. To bylo přisuzováno beta-blokátorům. Beta-blokátory s přídatnými vlastnostmi mohou snižovat dopad čisté beta-blokády, a dokonce mít částečně příznivý vliv. Simultánní alfa-blokáda karvedilolem nebo pozitivní dopad nebivololu na biologickou dostupnost oxidu dusnatého neměly vliv na indexy metabolizmu glukózy a trendy zlepšení lipidového profilu. Potenciální vliv beta-blokátorů na snížení hmotnosti zatím není dostatečně prostudován. Naopak studie s beta-blokátory ukázaly trend k nárůstu hmotnosti v důsledku sníženého energetického výdeje. Snížení utilizace glukózy je horší, pokud klesá i sekrece inzulinu, což může být přímým důsledkem beta-blokády, která snižuje odpověď pankreatických beta-buněk, a hypokalemie způsobené thiazidovými diuretiky. Léky vedoucí ke snížení utilizace glukózy spolu s kompenzačním navýšením sekrece inzulinu vedou k metabolickým abnormalitám glukózové homeostázy a dyslipidemii. Ve studii ELSA bylo prokázáno, že při léčbě atenololem se vyskytuje nově MS signifikantně častěji než při léčbě lacidipinem. Nicméně byl popsán pozitivní vliv na snížení rizika rozvoje diabetu při léčbě ACEi a AT_1 blokátory. Léčba těmito přípravky snižuje četnost nově diagnostikovaného diabetu v porovnání s beta-blokátory a/nebo diuretiky. Inhibice systému renin–angiotenzin tedy může zlepšovat svalový průtok, snižovat aktivitu sympatiku, snižovat hladinu volných mastných kyselin, zvyšovat plazmatickou hladinu adiponektinu a zlepšovat utilizaci glukózy. Ve studii VALUE vedla léčba založená na podávání valsartanu k signifikantnímu snížení nově vzniklého diabetu v porovnání s léčbou BKK amlodipinem.

Jiné třídy antihypertenziv (dlouhodobě působící BKK, centrálně působící) nemají žádný vliv. Čistý periferní alfa-blokátor doxazosin zlepšuje lipidový profil, snižuje inzulinovou rezistenci a díky tomu zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu a snižuje triglyceridy. Byl popsán i náznak snížení celkového cholesterolu. Hlavním mechanizmem alfa-blokátorů vedoucím k výše popsaným změnám se zdá být zlepšení mikrocirkulace. Přídatný vliv alfa-blokace na klíčové enzymy lipidového metabolizmu není objasněn.

Důležitou problematikou je interakce mezi dvěma rozdílnými třídami antihypertenziv s opačným účinkem v případě jejich kombinace. Například kombinační terapie s diuretiky. Současné podávání thiazidových diuretik s ACEi či AT_1 inhibitory snižuje riziko hypokalemie a nedochází k podstatnému ovlivnění lipidového a glukózového profilu. Zda-li tato kombinace také snižuje pozitivní efekty v případě kardiovaskulárních rizik, není dosud známo. Zajímavé je, že samotný valsartan snižuje hladiny vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu (CRP). Ale kombinace valsartanu s hydrochlorothiazidem i přes významný pokles TK není schopna snížit hodnoty vysoce senzitivního CRP.

Vzhledem k popisovanému neutrálnímu vlivu centrálně působících antihypertenziv na jednotlivé složky MS jsme v České republice provedli studii s moxonidinem u 748 pacientů s MS.

I když se obecně předpokládá nárůst incidence hypertenze a MS, data z České republiky jsou povzbudivá. Data z Czech MONICA a Czech post-MONICA study ukazují zajímavé zlepšení KV rizikových faktorů v letech 1985 a 2007–2008, což velmi pravděpodobně přispělo k poklesu KV mortality. K tomu přispěla i léčba hypertenze – v české populaci signifikantně stouplo povědomí o hypertenzi a signifikantně se zlepšila její léčba, takže v současné době je hypertenze dobře kontrolována u 25 % hypertoniků. I když máme řadu protichůdných dat ohledně použití antihypertenziv u MS či jeho jednotlivých složek, metabolicky neutrální přípravky mají přednost. V přehodnocení evropských doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze je vysloveně uvedeno, že „výběr léku by tedy měl respektovat specifické klinické situace“. V naší studii jsme se zaměřili na pacienty s MS a s esenciální hypertenzí, pro které zkoušející zvolil léčbu moxonidinem.

Provedli jsme neintervenční observační klinické hodnocení pacientů s MS a s esenciální hypertenzí. Moxonidin (Cynt®) byl přidáván k zavedené medikaci v případě potřeby u hypertoniků s nedostatečně léčenou hypertenzí užívajících jiná antihypertenziva, nebo v případě intolerance stávající antihypertenzní léčby, resp. u pacientů s nově diagnostikovanou hypertenzí. Klinické hodnocení trvalo 6 měsíců. Primárním cílem bylo prokázat dlouhodobou bezpečnost a účinnost přípravku Cynt® na snížení krevního tlaku u pacientů s MS a hypertenzí. Sekundárním cílem bylo zhodnotit dlouhodobý účinek Cyntu® na běžně dostupné laboratorní parametry související s metabolickým syndromem. Celkem se studie zúčastnilo 96 pracovišť.

Studie trvala 6 měsíců. Při vstupní kontrole byl vyplněn dotazník (základní antropometrické údaje, anamnestická data, objektivní nález – krevní tlak, tepová frekvence), byla odebrána laboratoř a byla zahájena léčba moxonidinem. Při druhé kontrole (1.–3. měsíc) se kontrolovala stávající léčba, upravila se léčba moxonidinem vzhledem k hodnotám krevního tlaku (dávkování bylo modifikováno podle dosažení cílové hodnoty krevního tlaku) a zkontroloval se výskyt nežádoucích účinků. Závěrečná kontrola za 6 měsíců kontrolovala objektivní nález, podávanou medikaci, byla odebrána laboratoř a studie se uzavřela.

Celkem bylo zařazeno 748 pacientů starších 18 let (22–87; průměr 59 ± 12; medián 60) s mírnou převahou žen (n = 401, 54 %) s metabolickým syndromem (přítomnost ≥ 3 rizikových faktorů dle kritérií NCE ATP III) a s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí. Pro získání dat byl použit standardní formulář, měření TK bylo standardizované dle guidelines a laboratorní odběry byly hodnoceny certifikovanou laboratoří. Základní charakteristika souboru je uvedená v tabulce 1.1a, b.

Tab. 1.1a Základní charakteristika souboru (n = 748): antropometrická data

Počet pacientů

• muži

• ženy

748

347 (46 %)

401 (54 %)

věk (roky)

59 ± 11 (medián 60), min./max. 22–87

hmotnost (kg)

94 ± 14 (medián 93), min./max. 55–145

body mass index

33 ± 5 (medián 32), min./max. 21–51

obvod pasu (cm)

• muži

• ženy

108 ± 9 (medián 106), min./max. 82–150

99 ± 11 (medián 98), min./max. 68–135

výška (cm)

170 ± 9 (medián 170), min./max. 149–197

Tab. 1.1b Základní charakteristika souboru (n = 748): sledované choroby

Parametr

N

%

CMP/TIA

85

11

ischemická choroba srdeční

200

27

infarkt myokardu

76

10

městnavé srdeční selhání

58

8

diabetická nefropatie

96

13

diabetes mellitus

392

52

renální selhání

36

5

hypertrofie levé komory

224

30

CMP – cévní mozková příhoda, TIA – tranzitorní ischemická ataka

Ze 748 pacientů studii dokončila většina z nich (n = 739, 98,8 %). V průběhu sledování se nevyskytly žádné závažné nežádoucí účinky. Moxonidin byl nejčastěji podáván v kombinaci s jinými antihypertenzivy (81,1 % pacientů) vzhledem k nedostatečné účinnosti současné antihypertenzní léčby (tab. 1.2).

Tab. 1.2 Skladba antihypertenziv u pacientů s již zavedenou antihypertenzní terapií při úvodní návštěvě

Typ antihypertenziva

N

%

centrálně působící antihypertenziva

22

2,9

diuretika

362

48,4

beta-blokátory

263

35,2

ACE-inhibitory

471

63,0

blokátory receptoru pro angiotenzin II

150

20,1

blokátory kalciových kanálů

350

46,8

alfa-blokátory

13

1,7

jiné

22

2,9

Ke změně dosavadní terapie došlo u 142 (19,2 %) pacientů při kontrolní návštěvě a u 57 (7,7 %) pacientů při závěrečné návštěvě. Nejčastější dávkou Cyntu® bylo 0,4 mg/den, a to jak v případě monoterapie (44,9 % pacientů), tak i v případě kombinace (59,8 % pacientů). Součástí studie bylo zhodnocení spokojenosti s léčbou. Více než polovina pacientů i zkoušejících hodnotila léčbu jako výbornou. Žádný ze zkoušejících nehodnotil léčbu jako špatnou, z pacientů to byl jediný subjekt (0,1 %).

Zastoupení hypolipidemik a antidiabetik shrnuje tabulka 1.3.

Tab. 1.3 Zastoupení hypolipidemik a antidiabetik (stav při úvodní návštěvě)

Skupina přípravků

N

%

fibráty

150

20,1

statiny

411

54,9

perorální antidiabetika

256

34,2

Jak vyplývá ze základní charakteristiky souboru (tab. 1.1a, b), jednalo se o soubor vysoce rizikových pacientů s průměrnou hmotností 94 ± 14 kg, z nichž všichni byli hypertoniky, 52 % mělo diabetes mellitus, 28 % bylo aktivními kuřáky a 5 % mělo renální insuficienci. Moxonidin byl kromě nově zachycených pacientů přidáván k dosavadní antihypertenzní terapii, která nebyla dostatečně účinná. O kompenzaci hypertenze svědčí nejen vstupní hodnoty krevního tlaku (průměr 156/94 mm Hg, medián 155/93 mm Hg), ale i přítomnost hypertrofie levé komory (EKG známky či průkaz echokardiografií) u 30 % pacientů. Vstupní laboratorní parametry nedosahovaly cílových hodnot pro danou skupinu rizikových pacientů. Průměrná hodnota glykemie byla 6,6 mmol/l (3,8–21,9 mmol/l), průměrná hodnota triglyceridů byla 2,5 mmol/l (0,6–14,1 mmol/l), průměrná hodnota celkového cholesterolu byla 5,7 mmol/l (1,3–14,8 mmol/l), průměrná hodnota HDL-cholesterolu byla 1,2 mmol/l (0,4–6,7 mmol/l) a průměrná hodnota LDL-cholesterolu byla 3,5 mmol/l (1,0–6,5 mmol/l). Mezi vstupní a konečnou návštěvou došlo ke změně všech parametrů (krevní tlak, hmotnost, obvod pasu, celkový cholesterol, LDL- a HDL-cholesterol, triglyceridy, glykemie, tepová frekvence) na vysoké hladině významnosti (p < 0,001) (tab. 1.4, obr. 1.2, 1.3, 1.4 a 1.5).

Tab. 1.4 Změna sledovaných parametrů v průběhu studie

Parametr

Vstup*

Ukončení*

p

hmotnost (kg)

94 (93)

93 (91)

p < 0,001

obvod pasu (cm)

• muži

• ženy

108 (106)

99 (98)

106 (105)

98 (96)

p < 0,001

celkový cholesterol (mmol/l)

5,7 (5,8)

5,2 (5,2)

p < 0,001

LDL-cholesterol (mmol/l)

3,5 (3,5)

3,1 (3,0)

p < 0,001

HDL-cholesterol (mmol/l)

1,2 (1,1)

1,3 (1,2)

p < 0,001

triglyceridy

2,5 (2,2)

2,0 (1,9)

p < 0,001

glykemie (mmol/l)

6,6 (6,1)

6,1 (5,8)

p < 0,001

systolický TK (mm Hg)

156 (155)

134 (133)

p < 0,001

diastolický TK (mm Hg)

94 (93)

81 (80)

p < 0,001

TF (tepy/min)

77 (77)

72 (71)

p < 0,001

*Hodnoty jsou uvedeny jako průměr (medián). TF – tepová frekvence

Obr. 1.2 Vývoj krevního tlaku v průběhu léčby

V průběhu léčby došlo ke statisticky významnému poklesu systolického i diastolického krevního tlaku (p < 0,001). Hodnocen byl vždy průměr z prvního a druhého měření. Pokud nebyly vyplněny hodnoty z obou měření, byla použita přímo hodnota z prvního nebo druhého měření.

Obr. 1.3 Vývoj tepové frekvence v průběhu léčby

V průběhu léčby došlo ke statisticky významnému poklesu tepové frekvence (p < 0,001). Hodnocen byl vždy průměr z prvního a druhého měření. Pokud nebyly vyplněny hodnoty z obou měření, byla použita přímo hodnota z prvního nebo druhého měření.

Obr. 1.4 Vývoj laboratorních parametrů v průběhu léčby

V průběhu léčby došlo ke statisticky významnému poklesu glykemie měřené na lačno (p < 0,001). Hodnota triacylglyceridů také statisticky významně poklesla oproti úvodní návštěvě (p < 0,001).

Obr. 1.5 Vývoj laboratorních parametrů v průběhu léčby

V průběhu léčby došlo ke statisticky významnému poklesu hladiny celkového cholesterolu (p < 0,001). Hodnota HDL-cholesterolu statisticky významně vzrostla oproti úvodní návštěvě (p < 0,001).

Z výše uvedených důvodů se metabolicky neutrální antihypertenziva či antihypertenziva s „nadhodnotou“ zdají být výhodná u rizikové populace. Menší studie ukazují, že moxonidin zlepšuje metabolický profil daných pacientů – zlepšuje inzulinovou senzitivitu, snižuje hladinu lačné glykemie, pozitivně ovlivňuje hladiny triglyceridů a HDL-cholesterolu. V naší studii došlo v průběhu 6 měsíců ke statisticky významnému zlepšení řady metabolických parametrů i přesto, že vlastní úbytek hmotnosti, se kterým by se tyto změny daly vázat, byl pouze 1 kg. Zdá se tedy, že změna metabolických parametrů je daná přímým působením moxonidinu a také je v souvislosti se změnou dietních návyků (jejich sledování nebylo cílem naší práce), které podobná sledování provázejí. I v jiných podobných studiích byla pozorována redukce hmotnosti zařazených pacientů, takže vlastní úbytek hmotnosti není specifickou vlastností použitého přípravku. Námi pozorované změny mají kromě statisticky významného poklesu krevního tlaku velký prognostický dopad. V epidemiologických studiích se ukázalo, že snížení TK o 2 mm Hg, tedy o hodnotu v běžné klinice zcela zanedbatelnou, vede ke snížení rizika KV příhod až o 10 %. Podobný dopad má i změna metabolických parametrů. Cílem léčby hypertenze je dosažení cílových hodnot krevního tlaku pro danou populaci pacientů. I když se povědomí o hypertenzi zvýšilo a zlepšila se i její léčba, ukazují vstupní hodnoty TK v naší studii, že i přes léčbu nebyl krevní tlak dobře kompenzován (vstupní hodnoty 156/94 mm Hg). A přitom 68 % pacientů bylo vstupně na kombinační terapii (nejčastější skupinou přípravků v kombinaci byly ACE  inhibitory). Je tedy potřeba neustále hovořit o nutnosti nejen pacienty léčit, ale hlavně léčbou dosahovat cílové hodnoty TK a dalších rizikových faktorů. Přípravky, které s sebou v léčbě hypertenze přinášejí nadhodnotu metabolické neutrality, resp. nadhodnotu určité metabolické „pozitivity“ (zlepšení metabolických parametrů), se jeví jako přípravky volby. Malý počet centrálně působících přípravků (jen 2,9 %) při zařazení do sledování ukazuje, jak málo se myslí na tento typ přípravků, které se hodí právě do kombinační terapie.

Všechny sledované parametry se v průběhu šestiměsíčního sledování vysoce signifikantně zlepšily. Moxonidin (Cynt®) u pacientů s metabolickým syndromem a s dosud neléčenou hypertenzí, popř. u pacientů s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí, vedl nejen ke snížení krevního tlaku, ale i vysoce signifikantně ovlivnil metabolické parametry, aniž by se významně změnila průvodní léčba. Léčbu moxonidinem je možné považovat za metabolicky neutrální s přidanou pozitivní hodnotou na metabolické parametry, což je ve shodě s předchozími studiemi.

Literatura

1. REDON J, et al. The metabolic syndrome in hypertension: European society of hypertension position statement. J Hypertens 2008; 10: 1891–1900.

2. ALBERTI KGMM, ECKEL RH, GRUNDY SM, et al. Harmonizing the Metabolic Syndrome: A Joint Interim Statement of the Association for the Study of Obesity Heart Federation, International Atherosclerosis Society and International National Heart, Lung, and Blood Institute, American Heart Association, World International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention. Circulation 2009; 120: 1640–1645.

3. MANCIA G, LAURENT S, AGABI-ROSEI E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension managment: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27: 2121–2158.

4. CÍFKOVÁ R, ŠKODOVÁ Z, BRUTHANS J, et al. Longitudinal trends in major cardiovascular risk factors in the Czech population between 1985 and 2007/8. Czech MONICA and Czech post-MONICA. Atherosclerosis 2010, doi:10.1016/j.atherosclerosis.2010.04.007.

5. VEVERKOVÁ H, SOŠKA V, ROSOLOVÁ H, et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií v dospělosti, vypracované výborem České společnosti pro aterosklerózu. Vnitř Lék 2007; 53: 181–197.

7. KRUPIČKA J, SOUČEK M, CHROUST K. Účinnost a bezpečnost podávání moxonidinu u pacientů s metabolickým syndromem (the O.B.E.Z.I.T.A. trial ). Vnitř Lék 2011; 57(6): 541–545.

8. ROSOLOVÁ H. Metabolický syndrom a jeho význam v primární prevenci nemocí s častým výskytem v populaci. Cor Vasa 2011; 53(4–5): 149–252.

Koniec ukážky

Table of Contents

Tiráž

Úvod

Úvod k problematice metabolického syndromu

1 Metabolický syndrom a kardiovaskulární onemocnění

Literatura

2 Metabolický syndrom a cévní stěna

3 Metabolický syndrom a trávicí trakt

4 Metabolický syndrom a glykemie